编者按：复发/难治性T细胞淋巴瘤长期面临靶点稀缺、传统化疗与靶向治疗疗效有限、复发率高、整体预后不佳的临床困境，临床亟需高效、稳定的新型治疗方案。传统CD5 CAR-T依赖scFv结构，存在稳定性不足、抗肿瘤效能受限等短板，极大制约了临床疗效提升。本届ASCO大会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院胡晓霞教授团队与中国医学科学院血液病医院潘静教授团队合作研究入选口头发言，报告了新型双表位纳米抗体CD5 CAR-T（NbCD5 CAR-T）治疗复发/难治性T细胞淋巴瘤的首次人体成果。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀研究汇报人陆海洋医生深度解读该项创新研究的设计亮点与临床价值。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：您在本次ASCO大会上报告了新型NbCD5 CAR-T在r/r T-ALL及T-NHL中的研究结果。能否请您介绍一下开发这一纳米抗体CD5 CAR-T的初衷？与既往人源化CD5 CAR-T相比，其最大的优化与创新点体现在哪些方面？
陆海洋医生：无论是对于T细胞急性淋巴细胞白血病还是T细胞淋巴瘤，由于缺少合适的靶向药物以及对化疗不敏感，患者整体治疗仍面临相当大的困难。基于该背景，我们和潘静教授团队一起合作开发了包括CD7、CD5 CAR-T在内的多种CAR-T产品。本次主要报告了CD5 CAR-T治疗T细胞淋巴瘤的初步结果。T细胞淋巴瘤有很大一部分表达CD5抗原，这正是选择CD5 CAR-T的原因。而双表位纳米抗体CD5 CAR-T的优势主要体现在以下两个方面：
《肿瘤瞭望-血液时讯》：从目前公布的结果来看，NbCD5 CAR-T在T细胞淋巴瘤患者中展现出较高的缓解率，同时部分患者成功桥接allo-SCT。您如何看待CD5 CAR-T在复发/难治T细胞恶性肿瘤中的治疗潜力？未来哪些患者可能更适合这一治疗策略？
陆海洋医生：目前 T 细胞淋巴瘤普遍存在靶点匮乏的问题，现有靶向药物与化疗方案疗效有限。本项研究的早期临床数据显示，NbCD5 CAR-T 治疗复发难治性 T 细胞淋巴瘤的总有效率达到80%以上，完全缓解率达到50%以上，研究结果令人鼓舞。但不可否认的是，该疗法仍伴有细胞因子释放综合征（CRS）、病毒再激活、严重感染等不良反应。对此，我们采用CAR-T治疗后桥接移植的方案，以改善相关不良事件，进一步提升治疗安全性与整体疗效。相信随着这些问题的逐步解决与突破，该疗法有望为复发/难治性 T 细胞淋巴瘤患者带来更好的疗效。
《肿瘤瞭望-血液时讯》：本届 ASCO 大会中，血液肿瘤领域还有哪些前沿突破或研究进展，给您留下深刻印象？
陆海洋医生：本次大会在血液肿瘤领域呈现了一系列重要进展，主要集中在B细胞淋巴瘤方面，涵盖双特异性抗体用于一线治疗、老年患者群体以及套细胞淋巴瘤的治疗探索。相比之下，T细胞淋巴瘤领域的进展仍相对有限。本次会议上，共有两项关于CD5 CAR-T治疗T细胞淋巴瘤的口头报告：除本团队的研究外，北京大学人民医院研究团队亦带来相关报道。此外，中山大学附属肿瘤医院团队报告的林普利赛（Linperlisib）治疗T细胞淋巴瘤的研究，同样令人印象深刻。
研究简介
摘要号：7015
题目：First-in-human novel bispecific epitope anti-CD5 nanobody CAR-T cells for refractory or relapsed T-cell malignancies
中文标题：新型双表位纳米抗体CD5 CAR-T细胞治疗复发/难治性T细胞恶性肿瘤的首次人体试验
汇报人：陆海洋1
通讯作者：潘静2，胡晓霞1
单位：1上海交通大学医学院附属瑞金医院；2北京高博医院
类型：口头报告
背景：复发/难治性（r/r）侵袭性T细胞淋巴瘤预后较差，5年无进展生存率（PFS）仅约20%～30%。CAR-T治疗为这一进展迅速的疾病带来了新的希望。我们此前报道，人源化CD5 CAR-T（huCD5 CAR-T）治疗在r/r急性T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）患者中实现了100%的客观缓解率（ORR）。然而，huCD5 CAR-T细胞扩增能力不足，因此仍需进一步优化CAR结构。本研究开发了一种基于羊驼来源纳米抗体的双表位CD5靶向CAR（NbCD5 CAR）构建体，并评估其在r/r T-ALL及T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）中的疗效与安全性。
方法：研究首先利用羊驼来源纳米抗体文库筛选CD5特异性纳米抗体，并在接种Jurkat细胞系的NSG小鼠模型中评估其抗肿瘤活性。通过流式细胞术及生物发光成像监测肿瘤负荷。随后，在r/r T-ALL（NCT07070323）及r/r T-NHL（NCT07022964）临床试验中进一步评估NbCD5 CAR-T的安全性与有效性。
结果：研究筛选出较huCD5 CAR-T对T细胞系具有更强细胞毒性的NbCD5 CAR-T细胞，并在Jurkat荷瘤NSG小鼠模型中验证其疗效。肿瘤接种后第7天，小鼠分别接受Mock-T、huCD5 CAR-T或NbCD5 CAR-T治疗。结果显示，NbCD5 CAR-T能够完全控制小鼠体内肿瘤负荷，其疗效优于huCD5 CAR-T。
随后进入临床研究阶段，共纳入5例T-ALL患者及9例T-NHL患者。
在T-ALL队列中，3例患者既往接受过异基因造血干细胞移植（allo-SCT），4例患者既往接受过CD7 CAR-T治疗。所有患者均接受1.0×10^6/kg NbCD5 CAR-T细胞输注。不良事件（AE）包括1级细胞因子释放综合征（CRS，5/5）、2级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS，1/5）以及1～2级移植物抗宿主病（GVHD，2/5）。所有患者在第30天疗效评估时均达到完全缓解（CR）。中位随访时间为80天，其中2例患者桥接至allo-SCT，1例患者于第45天复发并很快死亡。
在T-NHL队列中，9例年龄30～64岁的患者均至少接受过2线化疗失败，其中1例既往接受过自体造血干细胞移植（auto-SCT）。所有患者均接受1.0×10^6/kg NbCD5 CAR-T细胞输注。所有患者均发生1～2级CRS，未观察到ICANS。值得注意的是，观察到EB病毒（EBV）再激活（5/9），其中3例为3～5级EBV再激活。第30天ORR为66.7%，其中2例患者因CAR-T扩增失败或CD5表达较弱而未获得应答。CAR-T细胞扩增峰值出现在第12天（范围11～17天），并伴随外周血CD5+ T细胞清除。中位随访94天期间，5例患者桥接至allo-SCT。
结论：本研究对纳米抗体NbCD5 CAR结构进行了优化，并在体内外实验中显示出优于既往huCD5 CAR-T的细胞毒活性。同时，在r/r T-ALL及T-NHL患者中获得了初步的安全性与有效性结果。目前该临床试验仍在进行中，CD5 CAR-T治疗的长期疗效及相关临床并发症仍需进一步研究。
专家简介
胡晓霞 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院
瑞金医院转化医学中心 医学博士，主任医师，博士生导师
造血干细胞移植的基础和临床研究
中国抗癌协会第六届血液肿瘤专业委员会委员
中国生理学会血液生理学专业委员会委员
上海市杰出青年医学人才
上海市卫生系统优秀学科带头人
上海市卫生系统优秀青年人才
第一作者或通讯作者先后在Blood, JCI, Leukemia, BCJ, JCI insight, AJH 等血液学杂志发表论文40余篇
第二完成人获上海市科技进步一等奖
潘静 教授
中国医学科学院血液病医院
中国医学科学院北京协和医学院准聘副教授博士研究生导师
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
血液与健康全国重点实验室 主任医师医学/基础免疫学博士
中国医学科学院医学与健康科技创新工程
医学健康领军科技人才
北京高博医院血液肿瘤免疫治疗科科主任
北京医师协会儿童重症专科医师分会常务理事
北京市医药卫生科技创新成果转化专家库专家
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
广东省临床医学学会小儿血液肿瘤专业委员会细胞免疫治疗学组顾问
长期从事难治复发白血病CAR-T 细胞免疫治疗及转化研究。聚焦CAR-T在r/r T-ALL临床转化困难及r/r B-ALL治疗后复发，在国际上⾸次提出并验证供者CD7 CAR-T 治疗r/r T-ALL临床策略实现CAR-T 临床转化突破；双表位CD5 CAR-T 结合临床新策略挽救CD7 CAR-T 治疗后抗原逃逸；序贯CD19/CD22 CAR-T 临床新策略提高r/r B-ALL长期疗效。相关工作发表在Lancet Oncol（独立通讯）、J Clin Oncol（独立通讯）、Nat Med（第一/共同通讯）和Blood（第一/共同通讯）等期刊，高引4 篇，写入6 部国内外指南。
陆海洋 医生
上海交通大学医学院附属瑞金医院
上海交通大学医学院附属瑞金医院 内科学博士
于Cell Host & Microbe等国际期刊发表文章数篇
主持国自然青年基金一项
担任STAR血液病学青年委员