TP53突变长期以来被认为是大B细胞淋巴瘤（LBCL）中最重要的不良预后分子标志之一，在传统免疫化疗时代与显著较差的生存结局密切相关。然而，在CAR-T细胞治疗时代，其预后影响是否仍然存在，目前仍存在争议，尤其缺乏与非CAR-T治疗队列的直接对照研究。
近期，北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科胡凯教授团队的刘蕊医生在Front. In imunology杂志发表了一篇题为“Impact of TP53 mutations on survival outcomes in the CAR-T era of large B-cell lymphoma”的论文，为专家学者在CAR-T细胞治疗Tp53突变的复发/难治大B细胞淋巴瘤（LBCL）提供了新的思路。
研究背景
胡凯教授谈到：为进一步研究复发/难治大B细胞淋巴瘤（LBCL）中TP53突变对CAR-T治疗带来的影响，我们中心回顾性分析了195例通过NGS检测的复发/难治性LBCL患者，其中151例接受CD19 CAR-T细胞治疗，44例接受以化疗为主的非CAR-T治疗。按照TP53状态及治疗方式将患者分为四组进行比较，且进一步对TP53突变类型（错义突变 vs. 功能破坏型突变）及其蛋白结构域分布进行了分层分析。
研究结果
01、不同治疗方式的临床疗效对比
研究对比了CAR-T疗法与传统化疗在不同TP53状态下的表现：
针对TP53突变患者：
针对TP53野生型患者：CAR-T同样优于化疗，中位OS分别为25.15个月和8.28个月（P=0.0030）（Fig 2A）。
02、CAR-T疗法在不同TP53状态下的疗效差异
在151名接受CAR-T治疗的患者中：
缓解率相当：TP53突变组与野生型组的ORR（56.6% vs. 45.9%）和完全缓解率（CRR，39.6% vs. 35.7%）基本持平。
生存期差异：尽管缓解率相似，但突变组的中位OS（12.13 个月）和中位PFS（6.87 个月）仍短于野生型组（OS 25.15 个月，PFS 8.98 个月）。
03、基因组图谱与突变位点的影响
突变分布：TP53是全组最常见的突变基因（38.7%），其次为KMT2D（30.9%）和PIM1（22.7%）。
功能域的关键作用：
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DNA结合域（DBD）突变：89%的突变位于此处，此类患者预后较差。
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非DBD突变：位于DNA结合域之外的突变患者，其OS显著优于DBD突变患者（中位OS：未达到 vs. 9.86 个月，P=0.046）。
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突变类型：错义突变与破坏性突变（如截短突变）在生存获益上没有显著差异。
组织学协同影响：在TP53突变人群中，伴有双/三打击特征的高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）患者生存获益趋势性更差。
总结及展望
胡凯教授指出，北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科近年来积累了丰富的CAR-T治疗经验，随着真实世界中CAR-T治疗的病例逐步增多，面临的临床问题更加复杂。经验提示，伴有Tp53突变的患者往往化疗高度耐药，CAR-T细胞治疗可以使这部分患者获益。当然，选择合适的CAR-T治疗时机，探索个性化、精细化、全程化的管理，仍然是血液肿瘤领域未来主要的临床任务。未来我们可以结合临床、病理、分子、影像等整合诊断技术来帮助我们更早了解哪些对常规治疗无效的R/R CNSL患者可从精准化CAR-T治疗中获益，并且可以通过监测ctDNA等方式提早发现复发倾向，抢先治疗，从而延长患者生存。
专家简介
胡凯 教授
北京高博医院
主任医师，医学博士，北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科主任
从事血液肿瘤科工作20余年，2019至今任淋巴瘤骨髓瘤科科主任，专业方向为血液系统恶性肿瘤如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤的标准化诊治，主攻免疫治疗（CAR-T细胞治疗，抗体及靶向免疫治疗等）；擅长综合规范化治疗、细胞免疫治疗、抗体类药物及分子靶向治疗、自体/异体造血干细胞移植及生物治疗的综合应用，以及自体/异体造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤及移植后合并症的诊治，已有千例以上免疫治疗淋巴瘤及骨髓瘤的临床经验；其中，CAR-T细胞治疗复发/难治大B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、多发性骨髓瘤及CD19 CAR-T治疗失败后的探索性研究发表SCI论文20余篇，其中，序贯二次CAR-T治疗、CAR-T联合ASCT治疗及异体CART结合异体造血干细胞移植治疗淋巴瘤及骨髓瘤更为国际领先模式，得到国内外学者广泛关注及认可。深耕临床的同时，作为主要研究者开展临床试验（IND及IIT）近40项，共参研100余项。团队的各项研究成果多次在ASH（美国血液学年会）、EHA（欧洲血液学年会）、EBMT做了大会发言，并代表国内顶尖学者成为EBMT成员。拥有科研专利一项（专利号：201420394032X），参编参译著作7本，主编3本。在多个学术团体任职。
学术任职：
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员；
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国T细胞淋巴瘤工作组委员；
中国健康管理协会健康科普专业委员会委员；
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员；
北京建促会血液肿瘤精准诊疗专家委员会主任委员；
北京医学会市级“枢纽型”社会组织专家委员；
北京围手术期医学研究会血液专业委员会委员；
北京肿瘤协会临床研究专业委员会委员；
北京市医学会血液委员会青年委员
刘蕊
北京高博医院
北京高博医院淋巴瘤骨髓瘤科科研助理
山西中医药大学中药学分析方向专业毕业
专业擅长：
目前主要从事淋巴瘤和骨髓瘤相关领域的科研支持工作，擅长医学数据管理、科普材料及科研文章撰写。近年来重点参与CAR-T细胞免疫治疗相关临床研究，具备较强的文献整合及科研成果展示能力，熟悉国际医学研究流程与标准。
学术成果：
作为研究成员参与多项国际学术交流，共有20篇研究成果在ASH（美国血液学会）、EHA（欧洲血液学会）、EBMT（欧洲血液与骨髓移植学会）等国际血液学大会进行口头报告或壁报展示。共发表SCI医学期刊论文16篇，其中以第一作者身份发表3篇。