2025年美国血液学会（ASH）年会于当地时间12月6日至9日在奥兰多盛大召开。作为血液学领域的国际顶级盛会之一，大会吸引了全球血液学临床与科研工作者的广泛参与，也受到国内广大同道们的热切关注。值此之际，《肿瘤瞭望-血液时讯》特别策划《时讯联播·今日ASH》栏目，通过连线现场专家，旨在为大家带来第一手的会议资讯。在大会第一天，我们非常荣幸地邀请到四川大学华西医院朱焕玲教授，为大家分享大会首日的精彩内容与重磅亮点。
跟随大咖视角，直击ASH现场
朱焕玲教授：今天在ASH大会上，白血病领域的两项研究成果格外引人注目。一项是关于慢性期慢性粒细胞白血病（CML）患者诊断时髓系基因突变对治疗的影响，另一项则是关于微小残留病（MRD）在急性髓系白血病（AML）中作为替代终点的验证研究。接下来，我将为大家详细介绍这两项研究的核心发现和重要意义。
慢性期CML诊断时髓系基因突变对治疗的影响
iCMLf基因组联盟首次分析
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Publication Number:75
标题：Somatic mutations at diagnosis in patients with chronic Phase CML receiving frontline imatinib are associated with a higher rate of treatment failure: First analysis from the international CML foundation (iCMLf) genomics alliance on the harmony platform
中文标题：慢性期CML患者诊断时存在体细胞突变与一线伊马替尼治疗失败率增加相关：国际CML基金会（iCMLf）基因组联盟在HARMONY平台上的首次分析
研究简介
背景：越来越多的证据表明，在慢性粒细胞白血病（CML）诊断时，除了BCR::ABL1之外的髓系基因体细胞突变与治疗失败相关。在未经选择的慢性期CML患者诊断样本中进行基因组分析发现，17%-24%的患者存在突变，其中ASXL1最常见（7.3%-9%）。二代测序（NGS）现已广泛用于多种血液肿瘤，通过致病性变异界定分子亚型以评估风险并指导治疗。然而，CML诊断时的基因组分析尚未纳入风险分层，且缺乏数据来指导治疗决策。通过iCMLf基因组联盟与HARMONY联盟平台整合全球多中心数据集，可为将基因组算法纳入CML临床管理提供循证依据。
目的：汇总全球基因组数据，评估慢性期CML诊断时致病性变异的临床意义。
方法：HARMONY平台是一个集中存储多个贡献者匿名数据的数据库。来自12个中心（欧洲6个，中东2个，澳大利亚1个，台湾1个，新加坡1个，加拿大1个）的CML患者全外显子或靶向基因测序数据已提交至该平台。本次分析基于平台上最大的队列，即468例接受一线伊马替尼治疗的慢性期CML诊断患者数据。该队列包括诊断时接受连续治疗的患者以及因治疗失败而回顾性选择进行测序的患者。
采用Kaplan–Meier生存曲线评估事件发生时间，并使用log-rank检验评估各组间生存分布的差异。报告5年生存率以提供特定时间点的背景信息。疾病进展定义为急变期、加速期或死亡。治疗失败按ELN 2020标准定义。生存分析从伊马替尼治疗开始至首次事件或死亡，以先发生者为准。采用Gray检验计算BCR::ABL1激酶结构域突变的发生率，并将死亡作为竞争风险。显著性水平设为0.05。
结果：在468例接受伊马替尼治疗的患者中，有96例（20.5%）在诊断时检测到符合严格致病性标准的髓系基因体细胞突变。ASXL1是最常见的突变基因（11.3%，53/468）。在检测出的20个突变基因中，仅另外3个基因突变的发生率超过1.5%，分别为：TET2（2.6%）、DNMT3A（2.4%）和 RUNX1（1.7%）。
中位随访时间为4.2年（范围0.04–20.8年）。比较诊断时有与无致病性变异患者的结局显示，总生存率（OS）在两组间无显著差异。5年无进展生存率（PFS）在有致病变异组与无变异组分别为76.3%与83.1%（总体P=0.041）。5年无失败生存率（FFS）在两组分别为43.8%与65.2%（总体P<0.0001）。在468例患者中，有432例在确诊后进行了BCR::ABL1激酶结构域突变分析。有致病性变异患者与无变异患者在确诊5年内BCR::ABL1突变的发生率分别为20.0%、11.4%（总体P=0.067）。
由于ASXL1是诊断时突变发生率最高的基因，因此进一步分析其与预后之间的关系。结果显示，ASXL1突变与OS和PFS均无显著差异。但携带ASXL1突变患者的5年FFS为41.0%，显著低于其他致病变异患者（49.3%）以及无变异患者（65.2%）（总体P=0.0005）。携带ASXL1突变与无突变患者FFS总体比较P值为0.0012，其他致病变异与无变异的总体FFS比较P值为0.007。
结论：这是迄今为止针对一线伊马替尼治疗患者开展的最大规模基因组分析。诊断时携带致病性变异与PFS及FFS降低相关。这项全球联盟的首份报告尚待外部验证，但已为通过整合大规模临床与基因组数据优化风险分层、提升患者管理提供了循证见解。
朱焕玲教授：澳大利亚南澳大学癌症生物医学中心Susan Branford教授报告了“CML中的髓系基因突变”的研究。二代测序（NGS）技术检测基因突变已成为许多肿瘤诊断的标准方法，而在初诊CML患者中，髓系基因突变也显示出了重要的临床作用。然而，目前的基因组数据尚未被纳入CML的预后分层中。
这项研究汇总了全球多个中心的数据，包括欧洲6个中心、中东2个中心、澳大利亚1个中心、新加坡1个中心、加拿大1个中心和中国台湾1个中心，共计纳入468例初诊CML患者，所有患者均接受了一线伊马替尼治疗。研究观察了这些患者在5年随访期间的总生存率（OS）、无进展生存率（PFS）以及无失败生存率（FFS），并对ABL激酶结构域突变的发生情况进行了分析。
结果显示，诊断时存在髓系体细胞突变者占20.5%（96/468)，ASXL1突变发生率最高11.3%。中位随访4.2年（0.04-28)，携带体细胞突变的患者与无突变的患者在OS上并未出现显著差异。然而，突变组的5年PFS为76.3%，显著低于无突变组的83.1%（P=0.041），这表明突变组的预后较差。同样，FFS在突变组和无突变组间亦存在显著差异，突变组的5年FFS为43.8%，明显低于无突变组的65.2%（P<0.0001）。
此外，研究还发现，诊断时携带体细胞突变的患者在后续检测中BCR::ABL1激酶结构域突变的发生率高于无突变患者（20.0% vs 11.4%，P=0.067），尽管这一差异未达到显著水平，但仍呈现出一定的趋势。
进一步的亚组分析显示，ASXL1突变组、其他突变组与无突变组OS和PFS差异均无统计学意义。然而，ASXL1突变组的5年FFS最低，仅为41.0%，而其他突变组为49.3%，无突变组为65.2%，差异有统计学意义（P=0.0005）。
综上所述，本研究是迄今为止对初诊伊马替尼治疗患者进行的最大规模的髓系体细胞突变研究。研究结果表明，诊断时的致病性髓系体细胞变异与较低的PFS和FFS相关。尽管这一发现需要进一步验证，但本研究为将基因组数据与临床结果结合提供了强有力的证据，并为完善CML的风险分层和患者管理提供了新的方向。
MRD作为AML替代终点的验证
HARMONY联盟的大规模研究
02
Publication Number:343
标题：Validation of measurable residual disease as a surrogate endpoint in acute myeloid leukemia: A HARMONY Alliance study of European randomized trials
中文标题：验证MRD作为AML替代终点的有效性：HARMONY联盟基于欧洲随机试验的研究
研究简介
引言：在急性髓系白血病（AML）中，巩固治疗前的微小残留病（MRD）是复发及长期生存的重要预后生物标志物。除了预后价值之外，MRD越来越多地用于指导治疗决策。下一步的发展逻辑是将MRD作为AML的（联合）主要终点获得监管机构的认可，正如美国FDA近期批准MRD用于多发性骨髓瘤一样。
然而，由于疾病异质性、MRD评估方法的差异以及缺乏试验层面的验证，其在AML中的应用受到阻碍。随着MRD指导治疗的日益普及，未来的试验结果可能受到此类干预的混杂影响。因此，尽早将MRD确立为替代终点对于加速AML药物审批至关重要。本研究基于七项前瞻性随机II/III期试验的统一患者水平数据，评估多参数流式细胞术（MFC）和qPCR检测NPM1突变的MRD在个体层面和试验层面的替代价值。
方法：研究纳入了HARMONY联盟收集的由AMLSG、HOVON-SAKK、SAL及UK-NCRI开展的临床试验中1858例AML成年患者的个体数据。符合条件的试验为：在标准强化诱导化疗基础上，额外加用试验性治疗或安慰剂，并进行随机分组；且每个治疗组及每个MRD亚组中均不少于20例患者。
纳入标准为：患者在接受两个化疗周期后，接受MFC或qPCR NPM1突变的MRD评估。数据采用OMOP通用数据模型进行统一处理。根据FDA指南，分析分为两层：
结果：纳入试验包括AMLSG 09-09（qPCR）、三项HOVON-SAKK试验（AML-102, AML-103, AML-132；均为MFC）、SAL队列（qPCR）及UK-NCRI AML17试验（两项随机，均含MFC和qPCR）。
多变量分析显示，MRD阳性与整个队列的总生存期（OS）显著降低相关（HR：1.66，95% CI：1.33–2.07，P<0.001）,这在MRD检测方法及治疗组（安慰剂 vs 试验组）分层后依然显著。MRD状态与OS的总体OR为0.39（95% CI：0.32–0.47）；在接受移植的患者中，OR为0.61（95% CI：0.42–0.81），而在未接受移植的患者中，OR为0.33（95% CI：0.25–0.41）。
由于qPCR试验数量有限，试验层面分析仅限MFC-MRD（n=1,268）。MRD治疗效应（OR）与OS（HR）之间的整体R²为0.91（95% CI: 0.56–1.00），显示出较强的替代性，但下限略低于预设阈值。非移植患者R²升至0.99（95% CI: 0.94–1.00），而移植患者R²为0.54（95% CI: 0.00–1.00），提示移植可能削弱试验层面MRD与OS的关联。
结论：本汇总分析代表了迄今为止AML中最大的MRD数据集，证明诱导后MRD是OS强有力的个体层面预测因子，无论是通过MFC还是NPM1 qPCR检测。MRD在不同治疗组和多变量模型中均保持了预后价值。这些发现反映了个体层面上的强替代性：MRD阴性患者的生存率是MRD阳性患者的两倍以上，尽管这种差异在移植患者中不太明显，这表明异基因移植可能部分减轻MRD阳性的不良影响。
重要的是，在未移植患者中，MFC-MRD的试验水平替代性也得到确认，支持其作为预测强化治疗AML患者长期预后的中间终点。随着MRD指导治疗和维持策略逐渐成为标准，这一协调一致的前瞻性数据集为将MRD作为AML药物研发的监管替代终点提供了及时的证据。
朱焕玲教授：在AML中，巩固治疗前MRD是复发风险及长期生存的重要预后指标。除预后价值外，MRD在临床上也越来越多地用于指导治疗决策。然而，由于AML异质性大、MRD检测方法存在差异，以及缺乏试验层面的验证，其在AML中的广泛应用仍面临挑战。而且随着MRD指导治疗的日益普及，未来的试验结果可能受到此类干预的干扰。因此，尽早建立规范且可靠的MRD作为临床试验替代终点至关重要。
本研究整合了七项前瞻性随机II/III期临床试验的数据，通过多参数流式细胞术（MFC）和NPM1突变qPCR检测，系统评估MRD的应用价值。研究纳入了HARMONY联盟收集的1,858例AML患者数据，这些患者在两个周期化疗后完成MRD评估。
多变量分析显示，MRD阳性与总生存期（OS）显著恶化相关（HR：1.66，95% CI：1.33–2.07，P<0.001）。MRD状态与OS的总体OR为0.39（95% CI：0.32–0.47）；在接受移植患者中，OR为0.61（95% CI：0.42–0.81），而非移植患者中为0.33（95% CI：0.25–0.41），提示移植可能在试验层面减弱MRD对OS的影响。
该研究建立了迄今AML领域规模最大的MRD数据集，证实诱导后MRD是OS的稳健预测因子，无论是通过MFC还是NPM1突变qPCR检测。MRD阴性患者的生存率是MRD阳性患者的两倍以上。值得注意的是，在非移植患者中，MFC-MRD在临床试验层面验证了其作为治疗中间终点的价值，可有效预测接受强化治疗的AML患者的长期预后。本研究为将MRD作为AML药物开发的替代终点提供了及时的证据支持。
总 结
本届会议在白血病精准诊疗领域呈现了两项具有里程碑意义的研究进展：首先，iCMLf基因组联盟的CML研究首次揭示了初诊患者髓系体细胞突变对长期疗效的影响，为风险分层和个体化治疗策略提供了新的思路；其次，HARMONY联盟的AML研究系统地验证了MRD作为诱导后生存预测因子的价值，为将MRD作为临床试验替代终点提供了强有力的证据。这些研究不仅深化了我们对白血病预后因素的理解，也为临床决策和未来研究方向提供了重要的指导。
专家简介
朱焕玲 教授
四川大学华西医院血液科
主任医师，教授，硕士生导师
1985年毕业于华西医科大学，留校至今
加拿大哥伦比亚大学温哥华总医院访问学者，方向临床流式细胞诊断
中国免疫学会临床流式学会 常委
中国生物工程学会细胞分析专业委员会第一届常委
中国抗癌协会血液肿瘤专委会临床流式联盟第一届委员会委员
中华血液学会红细胞学组第七-九届委员
中华血液学会实验血液学组第十届委员
四川省血液医师协会 常委
四川省血液医疗质控中心第一届副主任
四川医学会第一届罕见病专业学组委员
成都市血液学会副主任委员
《中华血液学杂志》、《中华遗传学杂志》、《中华医学杂志》、《四川大学学报医学版》、《国际输血与血液学杂志》通讯编委。
中华食品药品监督管理局专家库成员
四川省、成都市医疗事故鉴定专家库成员