BCMA CAR-T是复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的标准治疗方案，目前已有两种获批产品，分别为ide-cel和西达基奥仑赛（cilta-cel）。Matthew Ho教授的一项研究提出CAR-T细胞免疫相关不良事件（CART immune-related adverse events，CirAE）这一术语，用于描述一类迟发性毒性反应谱，包括颅神经麻痹、帕金森综合征及肠炎等，其发病机制与细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（ICAHT）及免疫效应细胞相关肠道-皮肤毒性综合征（IEC-HS）存在本质区别，旨在明确CirAE的发生率、临床特征及预后结局，并通过相关性分析揭示其潜在发病机制及预测因素。

该研究纳入2021年6月至2024年4月期间接受商业化BCMA CAR-T治疗的149例患者，其中接受ide-cel治疗68例，接受西达基奥仑赛治疗81例。分别在治疗基线、CAR-T细胞扩增峰值及CirAE发病时采集样本，进行流式细胞术检测及血清蛋白质组学分析。对发生CirAE患者的活检组织进行CAR基因RNA原位杂交（RNAscope）检测及T细胞表型免疫组织化学染色。

19例患者发生CirAE，其中西达基奥仑赛治疗组发生率（21%）显著高于ide-cel治疗组（2.9%）。西达基奥仑赛相关CirAE中最常见的类型为肠炎（7.4%）、颅神经麻痹（6.2%）及帕金森综合征（4.9%），中位发病时间为输注后45天。

与之相比，ide-cel相关CirAE均表现为肺炎，且发病时间较晚，约在输注后1年。值得注意的是，西达基奥仑赛治疗后发生CirAE的患者总生存期显著缩短（风险比HR：3.4；P=0.031），这一结果主要由更高的非复发死亡率驱动（HR：15；P=0.016）。

研究中1例西达基奥仑赛治疗患者（Cilta-cel#2）表现为极端病例，出现多克隆白细胞增多症（淋巴细胞峰值：197×10³细胞/μL），CAR-T细胞呈明显CD4偏向性，并先后发生3种不同类型的CirAE，即面神经麻痹、迟发性ICANS及肠炎。

流式细胞术检测显示，该患者T细胞表型随病程发生动态变化：基线时以初始型CD4+T细胞为主，CAR-T细胞扩增峰值时转变为活化效应记忆型CD4+CAR-T细胞，迟发性ICANS发作时（第57天）进一步分化为终末分化型CD4+CAR-T细胞，至治疗后11个月则恢复为初始型样表型。

与之相一致，发生CirAE的患者输注后均表现出更显著的CAR-T细胞扩增、CD4偏向性，促炎细胞因子（如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF、白细胞介素-6 IL-6）水平升高，而抗炎细胞因子（如白细胞介素-10 IL-10、干扰素-α2 IFN-α2）水平降低。

CirAE的风险因素包括：接受西达基奥仑赛治疗（比值比OR：8.8；P=0.0047）、治疗后第7天CD4/CD8比值>1（OR：11.9；P=0.028）、淋巴细胞绝对计数（ALC）峰值≥2.3×10³细胞/μL（OR：9.6；p<0.001）以及合并ICANS（OR：3.9；P=0.012）。对3例肠炎患者的肠黏膜活检组织进行检测，证实存在以CD4+、CAR+T细胞为主的靶向脱瘤浸润，提示CD4+CAR-T细胞在肠炎发病中发挥致病性作用。

综上，研究验证了多项研究关于ICANS及高ALC峰值与西达基奥仑赛治疗后迟发性神经毒性风险增加相关的结论，并将这些相关性扩展至临床表型更广泛的CirAE中；研究首次揭示CD4+T细胞可能在CirAE发病中发挥致病性作用，为理解该类不良事件提供了新视角；同时明确的CirAE风险因素，可为制定临床干预策略（如预防性使用地塞米松）提供依据，进而降低非复发死亡率并改善患者总生存期。

参考文献：

Matthew Ho. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, Vol. 25, No. S2, S1–S378, 2025；OA-04