第67届美国血液学会（ASH）年会于2025年12月6日至9日在奥兰多盛大举行，汇聚全球血液学领域的最新研究与临床进展。在本届大会上，北京高博博仁医院张亚晶教授的4项研究成功入选，其中1项更获口头发言。《肿瘤瞭望-血液时讯》现场邀请张亚晶教授深入解读这些重磅研究成果，展示团队在多靶点CAR-T、毒性机制学管理、免疫动力学调控等方面的原创探索和国际领先优势，并分享其对CAR-T治疗的整体战略视角，为行业带来新的思路与启发，推动CAR-T疗法向更安全、更高效、更广泛惠及患者的目标迈进。

突破高危髓外病变的治疗瓶颈

序贯BCMA和GPRC5D CAR-T联合个体化桥接治疗

Q1：您在ASH 2025发表的研究中，创新性地将BCMA与GPRC5D CAR-T序贯输注，并联合DCEP化疗与低剂量放疗作为桥接方案，入选大会发言。请问合并巨大/广泛的髓外疾病（EMD）的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的治疗难点是什么？

张亚晶教授：合并巨大或广泛髓外病变的RRMM，是当前骨髓瘤领域最具挑战性的问题之一。其治疗瓶颈主要体现在几个方面：（1）庇护所效应与物理屏障。髓外包块内部血供差且被纤维组织包裹，形成了一个药物和免疫细胞难以穿透的“庇护所”，导致传统化疗、靶向药物乃至常规CAR-T细胞难以有效抵达并杀伤肿瘤核心。（2）独特的免疫抑制微环境。髓外包块内不仅含有肿瘤细胞，还富集抑制性免疫细胞（如Treg细胞、MDSC）和细胞因子，形成强大的免疫抑制网络，从而使进入瘤体的CAR-T细胞迅速耗竭、功能失活，无法发挥持久杀伤效应。（3）高肿瘤负荷与抗原丢失问题。巨大的肿瘤负荷会快速消耗CAR-T细胞的杀伤能力，同时在单一靶点（如BCMA）的强选择压力下，肿瘤细胞易发生靶点下调或丢失，即抗原逃逸，导致疾病迅速复发。简而言之，EMD的治疗犹如一场攻坚战，我们面对的不仅是“坚固的堡垒”，还有其内部强大的“防御体系”和“狡猾的敌人们”。

Q2：可否请您介绍下DCEP+LDRT桥接+BCMA→GPRC5D序贯CAR-T的这一整合策略的设计理念？

张亚晶教授：该策略的核心理念在于系统化设计与分步推进，而非依赖单一手段的“猛攻”。整个治疗过程被设计为环环相扣的系统工程：

第一步：桥接治疗——战场清扫与改造。桥接治疗并非被动等待CAR-T细胞制备，而是主动进行战略性准备。例如，DCEP联合化疗可系统性降低全身肿瘤负荷，为后续CAR-T治疗减轻压力。同时，低剂量放疗作为关键创新点，兼具精准爆破和免疫增敏双重功能。一方面，其可直接消融巨大的髓外病灶，打破物理屏障；另一方面，通过诱导肿瘤细胞死亡，释放肿瘤相关抗原并重塑局部微环境，促进免疫细胞浸润，从而产生所谓的“远隔效应”。此阶段相当于在CAR-T主力进攻前，将堡垒打开缺口，使内部肿瘤细胞得以暴露。

第二步：序贯CAR-T治疗——主动攻击与持续清剿。针对抗原逃逸这一关键问题，设计了双靶点序贯输注的接力策略。首先输注BCMA CAR-T，其作为表达强度高、研究成熟的先锋部队，可对大部分肿瘤细胞进行快速、深度清扫，实现病情的迅速缓解。随后输注GPRC5D CAR-T，针对BCMA低表达或阴性的残余肿瘤细胞，发挥清剿作用。这种序贯策略理论上可最大程度降低因抗原逃逸导致的复发风险，实现更持久的缓解。总体而言，该策略的精髓在于持续性与协同性。通过个体化桥接治疗为CAR-T创造最佳作战环境，再结合理性的双靶点序贯输注，实现对肿瘤细胞在时间和空间上的双重围剿。

Q3：这一策略在伴有巨大/广泛髓外病变的RRMM患者中，疗效如何，取得了哪些关键突破？

张亚晶教授：在本研究中，该整合策略在伴有巨大或广泛髓外病变的RRMM患者中取得了令人振奋的疗效，实现了几个关键的突破。首先，在缓解深度方面表现突出。我们观察到非常高的总体缓解率，更重要的是绝大多数患者的髓外病灶在影像学上实现完全消失，这在既往报道中较为少见，充分证明该策略能够有效克服髓外病灶的物理屏障和免疫屏障。其次，实现持久缓解和生存获益。随访数据显示，患者能够获得长期且高质量的缓解，且无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著延长，这得益于序贯CAR-T策略对抗原逃逸的有效抑制。再有，安全性良好可控。尽管治疗强度大幅增加，但在精细化的毒性管理下，各类毒副作用（尤其是中枢神经系统毒性）整体可控，未出现非预期的严重不良事件。

本研究的最大意义在于为伴巨大/广泛髓外病变的传统“禁区”患者群体，构建了一套完整、有效且可行的治疗范式。通过系统性整合桥接化疗、低剂量放疗与双靶点序贯CAR-T治疗，成功将CAR-T疗法的适用范围拓展至最难治的髓外病变亚群，为这部分患者带来可实施的治疗路径及潜在的治愈机会。

解决CAR-T后顽固并发症

延迟血小板恢复的机制探索与病因干预

Q1：您团队另一项研究发现超过60%的CAR-T患者出现延迟性血小板减少，并提出炎症驱动机制及TPO-RA联合治疗策略。请问这些发现对临床管理有何指导意义？

张亚晶教授：延迟性血小板恢复是CAR-T治疗后最常见的血液学毒性之一。本研究显示，超过60%的患者出现该并发症。既往研究普遍将其归因于清淋化疗导致的骨髓抑制，干预措施以被动输注血小板和观察等待为主。然而，本研究通过纵向多组学分析，发现其核心机制并非单纯的骨髓抑制，而是由CAR-T细胞扩增高峰期触发的持续高炎症状态所致。过度炎症反应，特别是IFN-γ因子，可直接抑制骨髓巨核细胞成熟与血小板生成，这一机制发现具有重要的突破性意义。

基于此，临床管理可实现两个关键转变：（1）从被动支持转向主动干预。鉴于延迟性血小板恢复的核心机制在于炎症对巨核细胞分化的抑制，治疗策略可从对症治疗转向病因干预。研究显示，采用血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），如阿伐曲泊帕或艾曲泊帕，能够有效逆转炎症介导的抑制，促进巨核细胞增殖与分化，加速血小板恢复，从而减少输注需求并降低出血风险。（2）明确精准治疗窗口。基于对机制的深入理解，研究明确了TPO-RA最佳干预时机——在CAR-T扩增高峰后炎症仍处于较高水平时启动TPO-RA治疗，可达到事半功倍的效果。

Q2：如何建立“早期识别 + 分层干预”的管理体系？

张亚晶教授：这正是我们下一步的工作，即将研究成果转化为临床标准操作流程。该体系的核心在于精准性和前瞻性。首先，需要早期识别。我们正在构建一个预测模型，通过监测治疗前的高危因素（如高肿瘤负荷和基线血小板水平偏低），以及CAR-T输注后的早期炎症因子水平(如IL-6、IFN-γ）和CAR-T细胞扩张动力学，可在血小板严重下降前及时识别延迟血细胞恢复的高风险患者。其次，实施分层干预。对于低危患者，仅需进行密切监测，无需预防性干预。对于中危患者，当血小板出现下降趋势时，应及时启动TPO-RA治疗。而对于高危患者，可考虑在CAR-T细胞扩增高峰后进行预防性TPO-RA治疗，将治疗前置为预防。

总之，通过该体系可将延迟性血小板恢复的管理，从被动应对的“亡羊补牢”转变为主动干预的“防患于未然”，从而极大提升CAR-T治疗的整体安全性，减轻患者痛苦，并节约医疗资源。

CRS管理新范式

司妥昔单抗 vs. 托珠单抗

Q1：在研究中，您提出司妥昔单抗通过直接中和IL-6，不仅控制CRS，还可能保护CAR-T细胞功能。这一发现是否意味着我们将迎来CRS管理模式的转变？

张亚晶教授：当前CRS管理的标准疗法是托珠单抗，其通过阻断IL-6受体发挥作用。然而，这一机制可能导致血液中IL-6水平出现代偿性的急剧升高。我们的研究以及其他团队的证据表明，司妥昔单抗通过直接中和IL-6本身，可更彻底地抑制炎症反应，从源头上实现更高效的控制。更关键的是，这种更“清洁”的抗炎方式，可通过减少炎症对CAR-T细胞的负反馈，从而保护CAR-T细胞的增殖能力和持续功能，避免其过早耗竭。这也意味着，司妥昔单抗不仅是更高效的“消防员”，更是CAR-T细胞的“守护者”。

因此，对于肿瘤负荷高、预期CRS反应强烈，以及对托珠单抗反应不佳的患者，司妥昔单抗可提供更具优势的治疗选择。我们正逐步迈入基于机制选择IL-6靶向抗体、实现CRS精准管理的新时代。

早期识别“二次风暴”

感染触发的迟发性IEC-HS机制与应对策略

Q1：您的研究系统揭示了病毒感染触发的CAR-T双相扩增导致迟发性IEC-HS的现象，请问这类高危毒性为何更难识别？

张亚晶教授：关于二次风暴，我们的研究系统揭示了由病毒感染触发的迟发性嗜血细胞综合征（HLH）样改变，这是一种隐匿且凶险的并发症。其识别难度较大，主要原因在于该并发症通常发生于CAR-T治疗后的数周至数月，由一次看似普通的病毒感染（如EBV或CMV）诱发。患者通常表现为高热和血细胞急剧下降，极易被误诊为单纯感染或感染性休克。机制研究显示，病毒感染可重新激活体内残存的CAR-T细胞，诱发双相扩增，即出现第二个扩增高峰，从而触发新一轮类似HLH的免疫风暴。

Q2：您成功应用低剂量依托泊苷进行干预。请问这一发现对CAR-T长期安全管理有何启示？

张亚晶教授：我们在此类患者中应用了低剂量依托泊苷进行干预，其机制在于选择性清除过度活化的免疫细胞，从而实现精准“降温”，终止潜在致命的免疫风暴，同时最大限度保留CAR-T细胞的抗肿瘤效应。该发现提示，CAR-T治疗的安全管理是一个长期过程，需要建立系统化的长期监测体系。对患者出院后发生的任何感染都应高度警惕，并通过监测病毒载量及CAR-T细胞拷贝数，早期识别“二次风暴”的高危信号，从而及时进行精准干预。

CAR-T治疗体系的整体策略观

全周期管理的核心思想

Q1：最后，在 CAR-T 治疗体系中的，您的整体策略观是什么？

张亚晶教授：这正是我最希望传达的核心思想：CAR-T治疗的未来，绝不在于某一个“超级CAR”的诞生，而在于能否构建一套科学、完整、动态的全周期管理体系。我们的整体策略观可概括为以下“三化”：

第一，策略前端化——通过多维整合实现深度缓解。治疗应从CAR-T输注前开始，根据患者的疾病特征（如髓外病灶、肿瘤负荷）制定个体化桥接方案。通过化疗、低剂量放疗及靶向药物等手段，最大限度降低肿瘤负荷并优化免疫微环境。同时，从长远角度出发，整合多靶点策略，如序贯双靶CAR-T组合，以早期布局应对肿瘤抑制和抗原逃逸，从而提升缓解深度和持久性。

第二，管理机制化——以深度洞察指导精准调控。我们必须超越传统的对症治疗模式，深入探索毒副作用及其生物学机制。例如，延迟性血小板恢复背后的炎症抑制机制、CRS管理中不同药物对CAR-T功能的影响，以及“二次风暴”的双相扩增机制。只有理解“为什么”，才能制定精准的干预策略，如TPO-RA、司妥昔单抗及低剂量依托泊苷。以机制证据指导毒性管理，是提升CAR-T安全性的必由之路。

第三，全程动态化——以免疫动力学实现全程护航。CAR-T作为“活的药物”，其体内扩增、持续时间及功能状态均呈动态变化。我们必须通过纵向多组学分析、免疫表型监测等手段，实时获取CAR-T细胞及免疫系统状态，从而预测疗效、预警毒性并识别复发。未来，我们甚至可在关键时间点通过小分子或抗体药物精准调控CAR-T活性，实现对其的精细化驾驭。将CAR-T从“单点输注”升级为“全周期系统策略”，意味着必须将治疗视野延伸至整个疾病管理周期，包括治疗前、治疗中及治疗后的全过程，构建涵盖疾病评估、桥接准备、CAR-T核心治疗、毒性精准干预、长期动态监测及复发防治的完整闭环系统。

本团队正致力于为该系统的各个环节提供基于坚实科学证据的解决方案。尽管道阻且长，但秉持整体策略观，并依托国内外同行的协同努力，势必会将CAR-T治疗推向更安全、更有效、更能惠及广大患者的新高度。

专家简介

张亚晶 教授

北京高博博仁医院

肿瘤&免疫•创新医学中心 主任

主任医师 中国药科大学硕士生导师

北京市科技新星

医学博士 博士后

主要研究方向：细胞与免疫治疗在肿瘤及自身免疫性等疾病中的临床应用与转化研究。

科研成果：

以第一负责人主持国家自然科学基金等省部级课题  6  项；

以第一作者在《Blood》、《Leukemia》、《JEM》、《STTT》等杂志发表多篇SCI论文，累积影响因子140余分；

获得《JEM》2023年度优秀论文奖；

南粤科技创新优秀论文一等奖

解放军总医院科技进步二等奖

学术任职：

中国研究型医院学会 细胞治疗与生物治疗专业委员会 委员

中国研究型医院学会 生物治疗专业委员会 委员

中国癌症基金会 血液肿瘤康复核心专家

中国人体健康科技促进会中枢淋巴瘤多学科诊疗专业委员会  常务委员 

中国医药教育协会 基础与临床研究促进工作委员会 常务委员

中国医药生物技术协会皮肤软组织修复与重建技术分会第三届委员会 常务委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)骨髓瘤专家委员会 委员 

《JCO-Blood中文版细胞与免疫治疗》专刊编委会 委员

中国人体健康科技促进会 细胞免疫治疗专业委员会 委员

中国血液病专科联盟 淋巴瘤/骨髓瘤自体移植与细胞治疗协作组 成员

中国医学科学院 血液病医院 研究员