免疫性血小板减少症（ITP）是一种由免疫系统异常引起的血小板减少性疾病，常导致严重出血及显著影响患者的生活质量。在第67届美国血液学会（ASH）年会上，ITP治疗领域迎来了多项重要进展。尤为引人关注的是Ianalumab，这种新型抗BAFF-R全人源单克隆抗体，在VAYHIT2和VAYHIT3研究中展现了显著的疗效，成为ITP治疗领域的新兴亮点。本期特邀山西医科大学第二医院杨林花教授，对Ianalumab两项重磅研究进行深入解读，探讨其在ITP治疗中的临床意义及未来发展潜力。

研究一

LBA-2：Ianalumab联合艾曲泊帕对比安慰剂联合艾曲泊帕治疗一线糖皮质激素失败的原发性免疫性血小板减少症（ITP）患者的随机、双盲III期研究——VAYHIT2研究的主要结果

作者：Hanny Al-Samkari 美国马萨诸塞州波士顿马萨诸塞州总医院血液肿瘤科

摘要内容

引言：B细胞及B细胞活化因子（B-cell activating factor,BAFF）通路在免疫性血小板减少症（Immune thrombocytopenia, ITP）的病理生理学中起着关键作用。Ianalumab是一种首创的新型单克隆抗体，可与BAFF受体结合并阻断其功能，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用，以及对B细胞活化、成熟、增殖和存活的抑制作用，增强B细胞的耗竭。我们假设，早期使用Ianalumab进行干预可能产生疾病修正效应（Disease-modifying effect），在一部分患者中改善ITP典型的自然病程。

方法：VAYHIT2（NCT05653219）是一项在成人免疫性ITP患者中评估Ianalumab疗效的随机、双盲、安慰剂对照III期研究。受试者需满足：对一线糖皮质激素治疗（联合或不联合静脉注射免疫球蛋白）疗效不佳或治疗后复发，血小板计数<30×109/L，且有指征但尚未接受二线治疗的ITP。受试者以1:1:1的比例随机分配至艾曲泊帕联合Ianalumab 9 mg/kg组、艾曲泊帕联合Ianalumab 3 mg/kg组或艾曲泊帕联合安慰剂组。Ianalumab或安慰剂以每月一次静脉输注的方式给药，共四次，同时联合每日口服艾曲泊帕治疗16周，随后为期8周的艾曲泊帕减量期。主要终点为治疗失败时间(TTF)，其定义为从随机分组开始至发生下列任一事件的时间：血小板计数<30×109/L、随机分组后8周内启动挽救治疗、研究期内任意时间启动新的ITP治疗、至第24周时无法完成艾曲泊帕减量或停药，或死亡。关键次要终点为6个月时的稳定应答（SR6），定义为在无挽救治疗或新的ITP治疗情况下，第19至25周期间血小板计数≥50×109/L的比例≥75%。在治疗期间的安全性结果评估自首次研究药物输注开始至末次输注后28天；与B细胞耗竭相关的不良事件则评估至研究结束。

结果：共152例患者入组，50例被随机分配至Ianalumab 9 mg/kg组，51例至Ianalumab 3 mg/kg组，51例至安慰剂组。各组患者基线特征总体平衡。Ianalumab 9 mg/kg组、3 mg/kg组和安慰剂组的中位随访时间（四分位距）分别为12.9（8.6-18.0）个月、13.6（8.4-18.1）个月和11.6（8.1-18.2）个月。与安慰剂组相比，Ianalumab 9 mg/kg组（HR 0.55，95%CI：0.32-0.92；log-rank P=0.021）和Ianalumab 3 mg/kg组（HR 0.58，95%CI：0.34-0.98；log-rank P=0.023）的治疗失败时间均显著延长；三组的中位治疗失败时间（TTF）（95%CI）分别为13.0（5.1-NE）、NE（3.7-NE）和4.7（3.9-5.6）个月。

与安慰剂组（20例 [39.2%]）相比，Ianalumab 9 mg/kg组达到6个月稳定应答（SR6）的患者比例更高（31例 [62.0%]），Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）检验P=0.023；而Ianalumab 3 mg/kg组有29例（56.9%）达到SR6，与安慰剂组相比差异无显著统计学意义（CMH P=0.035）。至第6个月时，Ianalumab 9mg/kg组的应答率（PLT≥50×109/L）和完全应答率（PLT≥100×109/L）分别为73.5%和55.1%，而安慰剂组应答率为48.0%，完全应答率为26.0%。

在艾曲泊帕减量期结束时，PROMIS简表v1.0疲劳维度评分显示，Ianalumab 9 mg/kg组与安慰剂组的疲劳T分数较基线降低幅度分别为-7.7±8.9分和-3.6±7.0分。

各治疗组所有级别不良事件发生率相似（84.0%-94.0%）。Ianalumab 9 mg/kg组、3 mg/kg组和安慰剂组分别有12例（24.0%）、10例（20.0%）和2例（3.9%）患者发生≥3级不良事件。经研究者评估，除Ianalumab 3 mg/kg组1例（1级心悸）外，所有严重不良事件（SAE）均与研究药物无关。各治疗组间感染（包括≥3级）的发生率与严重程度相近。具体而言，Ianalumab 9 mg/kg组、3 mg/kg组及安慰剂组中：输注相关反应（14.0%、8.0%、7.8%，均为1/2级）、中性粒细胞减少（14.0%、10.0%、2.0%）及过敏/超敏反应（0%、0%、2.0%）均有发生。Ianalumab 9 mg/ kg组与3 mg/kg组分别有5例（10.0%）和2例（4.0%）患者发生≥3级中性粒细胞减少。在（Ianalumab）给药期内，无不良事件导致患者退出研究；但在Ianalumab末次给药28天后的随访期内，报告了1例患者退出研究的不良事件。

结论：在既往接受过糖皮质激素治疗的原发性ITP患者中，Ianalumab联合艾曲泊帕治疗可延长TTF（治疗失败时间）、提高6个月稳定应答率、减轻疲劳程度、促进艾曲泊帕减量停用，并延缓后续治疗需求。Ianalumab耐受性良好，其感染风险与安慰剂相比未见升高。在ITP病程早期使用Ianalumab可能具有疾病修正作用。

研究二

884：VAYHIT3 研究次要分析结果：一项在既往至少接受过二线治疗的原发性免疫性血小板减少症患者中评估Ianalumab疗效的II期研究

作者：Philip Choi 澳大利亚堪培拉医院血液科

摘要内容

引言：原发性免疫性血小板减少症（ITP）仍存在未被满足的临床需求，尤其是多线治疗无效的患者。Ianalumab是一种全人源IgG1单克隆抗体，可与B细胞活化因子受体结合，通过增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用耗竭B细胞，同时阻断BAFF:BAFF-R信号通路，发挥双重作用机制。VAYHIT3研究（NCT05885555）的主要分析显示，在既往接受过多线治疗的ITP患者中，短期Ianalumab治疗疗效显著且耐受性良好。约44%的患者获得稳定应答，其中超过半数（56%）的应答者在6个月时仍保持持续应答。至主要分析数据截止日，未出现新的安全性问题。本文将基于VAYHIT3主要研究结果，重点报告包括亚组评估在内的重要补充分析。

方法：这项II期、开放标签、单臂研究入组ITP且PLT<30×109/L的成人患者，所有患者既往至少接受过糖皮质激素及一种血小板生成素受体激动剂治疗。排除既往接受过脾切除术的患者。患者接受Ianalumab治疗，剂量为9 mg/kg静脉输注，每4周1次，共4次；若临床需要，且当前糖皮质激素（CS）和/或血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）剂量已稳定≥14 天，可在Ianalumab治疗开始后继续使用这些药物。主要终点为稳定应答（Confirmed response），定义为在第1至25周期间，至少间隔7天的两次连续评估中PLT≥50×109/L，且期间未接受挽救治疗或启用新治疗。主要疗效终点按以下亚组进行分析：既往ITP治疗线数（2-3线、4-5线、≥6线）、年龄（18-＜65岁、≥65岁）和性别（男性、女性）。次要终点包括应答质量和安全性的评估。应答类型包括稳定应答和完全应答：稳定应答指在第19至25周期间，患者PLT≥50×109/L的比例≥75%，且未接受挽救治疗或新治疗；完全应答定义为在未接受挽救治疗或新治疗的情况下，PLT≥100×109/L。

结果：至主要分析数据截止时，所有入组患者（41例）均已完成第25周研究或提前中止。患者中位年龄为55岁，51%为女性。既往治疗线数中位数为6线（2-13线），其中36例患者（88%）既往接受过≥4线治疗。入组时，多数患者继续现有治疗：14例（34%）仍在服用糖皮质激素，21例（51%）仍在接受TPO-RA治疗。在41例患者中，38例（93%）完成了4次Ianalumab输注。2例患者（5%）接受2次输注，1例患者（2%）仅接受1次输注；未完成输注的原因包括疗效欠佳和患者自愿退出。研究结果显示快速且显著的B细胞耗竭，第5周（第二次输注前）较基线的中位百分比变化为-97.6%，第13周（第四次输注前）为-99.9%；至数据截止时，B细胞恢复的中位时间尚无法评估。第25周时，各亚组的稳定应答率均显示获益，包括按既往治疗线数（2-3线，40%；4-5线，67%；≥6线，33%）、年龄（18-<65岁，42%；≥65岁，50%）和性别（女性，48%；男性，40%）划分的亚组。第25周时获得完全应答的患者比例从第9周的10%增加至22%。除1名患者外（开始治疗后的IgG水平未达5 g/L），其余患者在治疗开始后的IgG水平均≥5 g/L。根据WHO出血量表，基线时24例患者（59%）报告出血事件，其中多数为1级出血（44%）。自第二次输注起，出血事件显著减少，至第25周时，37例可评估患者中仅有8例（22%）报告任意级别出血事件，多数为1级（6/37，16%）。在更长的随访期内，未发现新的安全性风险。

结论：本次补充分析的结果进一步支持Ianalumab在经多线治疗的原发性ITP患者中的疗效特征。该治疗方案可快速实现深度B细胞耗竭，在各亚组患者中表现出普遍获益，且改善出血症状。

杨林花教授点评

本次ASH的2篇来自美国和澳大利亚有关ITP治疗进展研究（VAYHIT2与VAYHIT3）验证了Ianalumab在ITP治疗中的价值，代表了当今对难治复发ITP的治疗不仅关注提升血小板计数，更多的是从源头性免疫调节作用入手，包括对B细胞活化、成熟、增殖和存活的抑制作用，及增强B细胞的耗竭为研究目标。作为首个靶向BAFF-R的全人源单抗，Ianalumab通过双重机制——阻断BAFF-R信号传导与增强ADCC效应介导B细胞耗竭，在疾病源头实现免疫稳态重构，在ITP关键患者群体中均展现出“疾病修正（Disease-modifying）”潜力。对于一线糖皮质激素治疗失败的患者（VAYHIT2 研究），Ianalumab与艾曲泊帕联合显著延长了治疗失败时间（TTF）、提高了稳定应答率，明确降低患者的疲劳维度评分并成功实现背景治疗减停的结果。提示了其可能超越短期升板、转向干预长期病程的潜力。对于多线治疗失败的难治性ITP患者（VAYHIT3 研究），短期疗程也实现了深度且持久的B细胞耗竭，并在高龄、高治疗线数的亚组中也观察到出血事件的减少，为临床困境提供了新的有效路径。这些数据表明Ianalumab是一种兼具疗效与耐受性的新型治疗选择。

当前ITP进入了精准免疫治疗时代，不同免疫环节的靶向新疗法同步发展，如直接清除抗体产生细胞（浆细胞）的CD38单抗、加速循环抗体清除的FcRn拮抗剂、针对B细胞受体信号通路的口服BTK抑制剂Rilzabrutinib、Syk抑制剂（如索乐匹尼布）以及CD19 CAR-T治疗等。相较于这些主要作用于抗体本身或效应细胞功能的免疫应答“下游”环节的治疗策略，Ianalumab作用于更上游的B细胞活化与存活环节，这种机制上的差异使其与其他疗法形成了清晰的互补关系。因此，这些研究不仅证实了单一药物的有效性，更为个体化治疗提供了关键思路。未来ITP治疗将实现"免疫路径分段干预"策略，B细胞活化亢进者首选Ianalumab，抗体过度产生者联用CD38单抗，信号通路异常者叠加BTK抑制剂。临床工作中结合患者B细胞亚群、浆细胞比例、抗体水平等动态监测，实现从“经验用药”到“机制驱动”的跨越。

但这两项研究亦有其局限性：VAYHIT2的13个月中位随访时间对评估长期安全性略显不足，尤其感染风险需持续监测；VAYHIT3的开放标签设计可能存在研究者选择偏倚，且单臂研究缺乏疗效对照。此外，亚组分析虽显示高线数患者仍可获益，但研究样本量较小，未来需开展更大样本量、更长随访期的III期研究，进一步探索Ianalumab与TPO-RA、CD38单抗的序贯/联合策略，尤其关注B细胞耗竭后的免疫重建与长期预后。此外，不同患者的BAFF-R表达水平、B细胞亚群分布等存在差异。因此在用药前应进行免疫病理分型（如流式细胞术检测B细胞亚群），筛选出最可能获益的患者。对于老年患者，也需特别注意感染风险与药物耐受性，Ianalumab在这一人群中的初始剂量是否下调有待进一步探讨。

总之，Ianalumab的“疾病修正”潜力与机制互补性，使其成为难治ITP患者不可或缺的治疗选择。未来，随着对BAFF-R通路的深入解析与联合策略的优化，ITP有望实现从“控制症状”到“重塑免疫稳态”的质的飞跃，为ITP的治疗开启了精准免疫调节的新纪元。

专家简介

杨林花 教授

山西医科大学第二医院

山西医科大学血液病研究中心主任，山西医科大学第二医院血液科

二级教授、博士生导师，国务院特殊津贴专家

山西省三晋英才高端领军人才、山西省首届名医

第十二届、十三届全国人大代表

中华医学会血液学会原常委

中国血液病专科联盟副理事长

中国医药教育协会血液专业委员会副主任委员

中国康复医学会血液病康复专业委员会副主任委员

中国研究型医院协会血液病精准诊疗专业委员会副主任委员

海峡两岸医药卫生交流协会血液病专委会常委

中国病理生理学会血液免疫分会常委

中国女医师协会血液肿瘤及罕见病专业委员会常委

中国病理生理学会实验血液学血管生物学组副组长

山西省医师协会血液医师分会会长

山西省抗癌协会白血病淋巴瘤专业委员会主任委员

《Hemophilia》《Blood》中文版编委，《中华血液学杂志》《中华内科杂志》《中华全科医师杂志》《中华细胞与干细胞杂志》等编委