目前骨髓纤维化的治疗仍面临诸多挑战，部分患者对现有JAK抑制剂表现为不耐受或耐药，后续治疗选择有限。在此背景下，JAK/ROCK抑制剂罗伐昔替尼与BET抑制剂TQB3617联合方案的Ib/II期研究显示出优异疗效，为探索更高效低毒的治疗策略提供了颇具前景的依据。为解析该联合方案的设计逻辑、核心成果及临床意义，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀上海市第六人民医院常春康教授深入解读，阐述方案针对临床痛点的突破价值，以及对后续III期研究的展望，以期为骨髓纤维化治疗优化提供参考。

《肿瘤瞭望-血液时讯》罗伐昔替尼是JAK/ROCK抑制剂，TQB3617是BET抑制剂。您是如何考虑到将这两种不同作用机制的药物联合应用以协同抗骨髓纤维化？这种联合策略目标是旨在突破那些临床难题而设计的？

常春康教授：芦可替尼作为经典的JAK抑制剂已临床应用多年，目前观察到部分患者存在治疗不耐受或耐药现象，而这类患者的后续治疗选择仍相对有限。我们在去年ASH上提出了JAK/ROCK抑制剂单药的治疗方案，其作用机制与JAK抑制剂有所区别。初步数据显示，在可评估的8例患者中，有2例既往对芦可替尼耐药或不耐受的患者经治后再次获得显著缓解，这为我们的后续研究提供了初步依据。

此外，溴域和末端外结构域(BET)蛋白的失调导致组蛋白乙酰化异常，引发恶性肿瘤中癌基因的表达。BET抑制剂作为关键表观遗传药物，在多种肿瘤、骨髓微环境及炎症反应中具有重要价值，尤其对白介素-6等炎性因子的抑制机制已较为明确。此前的MANIFEST研究也表明，芦可替尼联合BET抑制剂在早期治疗中展现出更好的疾病控制效果，同时也提示需关注其长期安全性。

另一方面，炎症反应被视为骨髓纤维化发生发展的核心环节及相关生物标志物，近年来ASH中多项研究均提示，通过联合用药增强对早期炎症反应的抑制已成为延缓疾病进展的重要趋势。基于上述背景，我们设计了这一原创性联合方案，旨在为芦可替尼不耐受或预估其单药疗效不佳的患者，在诱导治疗阶段争取更佳疗效。根据今年初步观察的数据，该设想已获得初步验证。

《肿瘤瞭望-血液时讯》II期研究结果显示，在JAKi初治患者中，联合方案取得了高达91.67%的24周脾脏体积缩小≥35%的比例，这一数据非常突出。您如何看待本研究取得的疗效水平？除了脾脏缩小，也观察到部分患者的症状评分改善、贫血指标提升甚至骨髓纤维化程度逆转，这些综合获益对于患者的长期预后可能意味着什么？

常春康教授：本研究结果主要呈现了联合方案在关键疗效指标与安全性方面的数据。我们知道，国际上评估骨髓纤维化治疗反应的核心标准包括脾脏体积缩小≥35%（SVR35）和总症状评分降低≥50%（TSS50）。在疗效方面，我们的数据显示，接受联合治疗的患者中达到SVR35的比例为91%，且在最佳反应时可达100%，这一数据是芦可替尼单药难以企及的。同时，症状改善方面，Ib期患者中67%（8/12）达到TSS50，总体症状评分均有不同程度下降，表明绝大多数患者从症状改善中获益。

在安全性方面，联合BET抑制剂时，我们重点关注了重度血小板减少等潜在不良事件。本次观察发现，虽然≥3级血小板减少发生率为13.7%，但未发生需要输注血小板的病例。此外，在基线伴有贫血的患者中，我们也观察到了脾脏体积的显著缩小，提示该方案在此类患者中依然有效。

另一个核心关注点是过度抑制炎症反应是否可能促进白血病转化。参考MANIFEST研究，其中报告了3例转化病例，但其与治疗的相关性尚存争议。在本研究中，我们欣喜地发现，51例患者中未观察到向白血病转化的病例。同时，我们通过对ASXL1等高危基因突变进行动态监测，发现其基因表达在治疗前后保持稳定，这提示在骨髓纤维化得到改善的前提下，未发现向白血病转化的明确证据。当然，这一结论仍需谨慎看待，因为当前研究的随访时间仍有限，未来需要通过扩大样本量和延长观察时间来进一步验证该联合方案的长期安全性。

《肿瘤瞭望-血液时讯》您在报告中提到，基于当前积极的Ib/II期结果，正在计划开展III期临床试验。您认为这项联合疗法未来如果获批，更有可能适用于哪些患者？对于即将开展的III期研究，您关注的核心内容有哪些？

常春康教授：基于前期研究中观察到的以SVR35率达91%为代表的一系列突出数据，此项III期临床研究前景可期。首要目标是希望该联合方案能为更多对罗伐昔替尼单药不耐受或反应不佳的患者再次带来缓解。后续探索的重要方向之一是实现更精准的预测与治疗，若患者在早期诱导阶段对单药治疗反应欠佳，该联合方案有望提供更佳疗效。

此外，联合治疗的长期影响仍需持续关注，包括在逆转骨髓纤维化的同时，对白血病转化风险、感染预防以及以血小板减少为代表的不良反应的长期管理。若能基本排除此类长期安全隐患，该方案在诱导治疗阶段提升初步疗效、改善患者生活质量并延长生存期的目标将具有重要意义。因此，期待III期研究能尽快推进并取得积极成果，相关进展也将陆续汇报。

研究摘要

481：JAK/ROCK抑制剂罗伐昔替尼（rovadicitinib）联合BET抑制剂TQB3617治疗骨髓纤维化患者的安全性和有效性：一项Ib/II期临床试验

摘要正文

罗伐昔替尼（rovadicitinib，R，TQ05105）是一种新型口服小分子JAK/ROCK双重抑制剂，在骨髓纤维化（MF）患者中已显示出显著临床获益（临床试验编号：NCT04339400/NCT05020652）。TQB3617是一种口服小分子溴结构域和超末端结构域（BET）家族抑制剂，在既往I期临床试验中，TQB3617单药治疗淋巴瘤或MF患者的耐受性良好，且显示出令人鼓舞的疗效（临床试验编号：NCT05110807）。本文报告一项评估罗伐昔替尼联合TQB3617治疗MF患者的Ib/II期临床试验主要结果（临床试验编号：NCT06122831）。

Ib期研究采用“3+3”剂量递增设计，评估罗伐昔替尼联合TQB3617的给药方案，入组患者为JAK抑制剂（JAKi）治疗应答不佳者。II期研究分为三个队列：队列1和队列2均采用两药联合方案，分别治疗未接受过JAKi治疗（JAKi初治）或JAKi治疗应答不佳的MF患者；队列3采用TQB3617单药治疗JAKi治疗应答不佳的MF患者。入组标准为：年龄≥18岁，确诊为原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症后骨髓纤维化（post-PV MF）或原发性血小板增多症后骨髓纤维化（post-ET MF），DIPSS评分中危或高危，且存在可触及的脾肿大。

Ib期研究中，符合条件的患者在每个21天治疗周期内，接受罗伐昔替尼10 mg每日两次（BID）或15 mg BID（连续给药21天，给药周期21天/21天）联合TQB3617 0.05 mg每日一次（QD）或0.1 mg QD（给药14天，停药7天，给药周期14天/21天）治疗。基于Ib期研究确定的推荐II期剂量（RP2D），II期研究队列1和队列2的患者将接受RP2D治疗，队列3患者接受TQB3617 0.1 mg QD（14天/21天）治疗。研究主要终点：Ib期为确定RP2D；II期为治疗24周时，与基线相比脾脏体积缩小≥35%（SVR35）的患者比例。

2023年12月13日至2025年6月30日期间，共评估并入组Ib期患者12例、II期患者39例。其中，36例患者为JAKi治疗应答不佳，15例为JAKi初治。患者中位年龄为58岁（四分位距50-62岁），女性患者23例（45.1%）。疾病亚型方面，原发性骨髓纤维化（PMF）38例（74.51%），原发性血小板增多症后骨髓纤维化（post-ET MF）9例（17.65%），真性红细胞增多症后骨髓纤维化（post-PV MF）4例（7.84%）。DIPSS评分：中危-1级30例（58.82%），中危-2级16例（31.37%），高危5例（9.80%）。骨髓活检结果显示，骨髓纤维化程度分级（MF）3级33例（64.71%），2级15例（29.41%）。基因突变分析：70.59%（36/51）的患者携带JAK2 V617F突变，23.53%（12/51）携带CALR突变，3.92%（2/51）携带MPL W515L/K突变；43.14%（22/51）的患者存在高危基因突变。患者中位脾脏体积为1351 cm³（四分位距1057-2308 cm³），中位骨髓增殖性肿瘤症状评估量表总症状评分（MPN-SAF-TSS）为15分（四分位距11-19分）。

Ib期研究中，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。基于安全性特征和脾脏缩小疗效数据，确定罗伐昔替尼10 mg BID（21天/21天）联合TQB3617 0.1 mg QD（14天/21天）为RP2D；治疗6周后，可根据患者血小板和中性粒细胞计数将罗伐昔替尼剂量增至15 mg BID（21天/21天）。治疗24周时，Ib期患者中50%（6/12）达到SVR35，67%（8/12）达到总症状评分降低≥50%（TSS50）；11例患者的平均血红蛋白（HGB）水平从基线的114 g/L改善至24周时的130 g/L；40%（4/10）的患者JAK2 V617F等位基因负荷降低，45%（5/11）的患者骨髓纤维化程度分级改善。

II期研究中，治疗24周时：队列1（JAKi初治）12例患者中91.67%（11/12）达到SVR35，11例患者中45.45%（5/11）达到TSS50；队列2（JAKi治疗应答不佳）4例患者中25%（1/4）达到SVR35，4例患者均（100%）达到TSS50。92.2%（47/51）的患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的TRAEs包括血小板减少（56.9%）、贫血（25.5%）、淋巴细胞减少（15.7%）、白细胞减少（11.8%）、纤维蛋白原降低（11.8%）和高尿酸血症（11.8%）。29.4%的患者发生≥3级TRAEs，主要为血小板减少（13.7%）和贫血（5.9%）。未发生与罗伐昔替尼或TQB3617相关的死亡事件，所有TRAEs均可控。

因此，罗伐昔替尼联合TQB3617治疗JAKi初治或JAKi治疗应答不佳的MF患者，总体安全性良好、耐受性佳，且具有显著临床活性。该联合方案有望成为此类MF患者的新型治疗选择。目前正在计划开展一项针对JAKi治疗应答不佳MF患者的III期临床试验。

专家简介

常春康 教授

上海交通大学附属第六人民医院

主任医师，博士生导师

上海市第六人民医院血液科主任，上海血研所副所长

中国老年血液学会副会长

MDS专委会主任委员

中国血液医师协会委员

中华医学会血液学会红细胞学组委员

医促会血液学会委员

中国抗癌协会（CACA）MDS/MPN学组副组长

CSCO中国抗白血病联盟委员

中国免疫血液学会委员

中国罕见血液病工作组委员

上海血液学会副主任委员

红细胞学组组长

CACA上海抗癌协会理事

上海血液肿瘤副主任委员

上海市医学领军人才

中华血液杂志编委

中国实验血液学杂志编委

在国内外核心期刊发表论文300余篇，其中包括Nature communication、Blood、Pnas、Hematologica、BJH等SCI论文100余篇