近年来，随着精准基因组学的快速发展，遗传易感基因在血液系统恶性肿瘤诊疗中的价值日益受到关注。在本次美国血液学会（ASH）年会上，北京高博博仁医院李智慧教授的一项研究入选口头报告，系统评估了遗传易感基因对异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）结局及供者选择的影响。《肿瘤瞭望-血液时讯》现场特邀李智慧教授，对该研究及其对临床实践的指导价值进行了深入解读。
《肿瘤瞭望-血液时讯》您在研究中发现携带免疫出生错误（IEI）纯合突变的患者在接受allo-HSCT时，如果选择无关供者，生存结局显著改善。您能详细解释这一发现背后的机制或可能原因吗？
李智慧教授：在亲缘供者方面，由于IEI纯合突变通常具有家族遗传性，血缘关系较近的供者（比如父母或兄弟姐妹）可能携带相同纯合突变或杂合突变。这导致供者来源的造血干细胞或免疫细胞本身可能存在潜在的免疫功能缺陷，移植后难以实现患者免疫系统的有效重建，从而增加术后感染发生率以及非复发相关死亡风险。
相较之下，无关供者因与患者无血缘关系，携带相同IEI纯合突变的可能性极低，其细胞免疫功能相对健全。这种免疫学优势有助于实现更为稳健的免疫系统重建，显著降低因免疫缺陷引发的各类并发症，从而在整体上改善患者的生存质量，并提升长期生存预后。
《肿瘤瞭望-血液时讯》基于您的研究结果，您认为在临床上对血液系统恶性肿瘤患者进行移植前的遗传易感基因检测，尤其是IEI相关基因检测，有哪些具体的应用建议？
李智慧教授：首先，遗传易感基因检测应作为基础工作。建议对所有接受allo-HSCT的血液系统恶性肿瘤患者常规开展遗传易感基因的全面筛查。检测范围应覆盖与造血及免疫功能相关的700余个基因，尤其应重点关注IEI相关基因以及细胞免疫和体液免疫缺陷等相关基因的突变情况，从而为临床决策提供充分的分子遗传依据。
其次，根据检测结果进行供者选择优化。若患者携带IEI相关基因的纯合突变，则应优先选择无关供者而非亲缘供者。现有证据表明，此策略可显著改善患者的生存预后，降低移植相关并发症的风险。
第三，实施基于遗传风险的分层管理。对于检测出携带细胞免疫或体液免疫缺陷相关胚系致病变异的患者，应将其标记为移植高风险人群，并据此制定个体化的术后强化监测方案，包括增加免疫功能动态评估频率、采取更积极的感染预防措施，从而实现移植后的精细化管理。
最后，遗传易感基因检测结果应直接用于指导供者筛选。尤其在选择亲缘供者时，应排除携带与患者相同高风险致病突变的个体，以优化供受者之间的遗传匹配，进而提升移植的安全性与长期疗效。
《肿瘤瞭望-血液时讯》对于携带不同类型胚系免疫缺陷基因突变的患者，您会如何优化供者选择策略？是否可以针对不同基因类型制定个性化的移植方案？
李智慧教授：对于携带IEI纯合突变的患者，在供者选择上应优先考虑无关供者，以尽量避免亲缘供者带来的潜在遗传风险和免疫冲突。此外，在个体化移植方案设计中，还应加强术后免疫重建的监测频率与深度，并加强感染防控，例如优化抗感染药物的应用以及严格执行无菌护理规范等。
对于携带细胞或体液免疫缺陷相关突变的患者，应优先选择免疫功能健全的供者，例如无关供者或虽为亲缘供者，但确认无相同突变类型。移植方案中还应根据患者具体情况调整移植物抗宿主病（GVHD）预防策略，采用个体化强化免疫抑制方案。同时，术后需积极实施免疫支持治疗，如定期输注丙种球蛋白以及使用相关细胞因子治疗等，以促进免疫系统重建并降低并发症风险。
Publication Number:1053
英文标题：Impact of hereditary predisposition genes to hematologic malignancies on transplant outcomes and donor selection
中文标题：遗传易感基因对血液系统恶性肿瘤患者移植结局及供者选择的影响（编号：1053）
类型：口头报告
第一作者：李智慧
通讯作者：吴彤
摘要正文
背景：随着精准基因组学的发展，血液系统恶性肿瘤相关的遗传易感基因在临床实践中日益受到关注。
目的：本研究旨在探讨与血液及免疫系统疾病相关的遗传易感基因对异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）结局及供者选择的影响。
方法：回顾性分析2017年12月至2024年6月在我院接受allo-HSCT的558例血液系统恶性肿瘤患者。中位年龄16.1岁（0.3–71.4岁），其中成人260例（46.6%），儿童298例（53.4%）；男性329例（59.0%）。诊断包括B-ALL 225例（40.3%）、AML 157例（28.1%）、T-ALL 37例（6.6%）、T-LBL/ALL 33例（5.9%）、B-NHL 22例（3.9%）、MDS 18例（3.2%）及其他。334例（59.9%）患者移植前复发，136例（24.4%）为二次allo-HSCT。318例（57.0%）患者移植前达到完全缓解，81例（14.5%）伴有中枢神经系统受累。供者来源为亲缘半相合供者391例（70.1%）、无关供者125例（22.4%）或同胞全相合供者42例（7.5%）。预处理方案为以全身放疗/氟达拉滨或白消安/氟达拉滨为主的清髓方案。半相合及无关供者移植使用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）。采用环孢素、短程甲氨蝶呤及吗替麦考酚酯预防移植物抗宿主病（GVHD）。所有患者在移植前均进行遗传易感基因检测，提取患者、父母及潜在家族供者外周血DNA，采用二代测序技术检测700余个相关基因。
结果：中位随访37.1个月（95% CI：31.6–39.8），3年总生存率（OS）为66.3%，3年无病生存率（DFS）为59.2%，3年累积复发率为29.7%，3年非复发性死亡率为11.1%。558例患者中，527例（94.4%）携带I类遗传易感基因变异。最常见的10个突变基因为：BTLA、TNFAIP3、MPEG1、EP300、MLH1、NCF2、MUTYH、KIT、STK11及RET。疾病特异性富集突变基因包括：AML的DNMT3A，MDS的UNC13D，B-ALL的IRF7，B-NHL的STK11及HAVCR2。年龄分层分析显示，儿童以KIT、CARD14、PROC及TLR1基因突变为主，成人以ASXL1及DNMT3A为主。372例（66.7%）患者携带与免疫出生错误（IEI）相关的I类基因突变，但突变数量与预后无显著相关性。42例（7.5%）患者携带胚系纯合基因突变，最常见的为WAS、BTLA、EP300、MPEG1、POLD1、STK11、TNFRSF13C及UNC13D。与亲缘供者相比，携带IEI纯合突变的患者接受无关供者移植结局显著改善，3年DFS为87.5% vs. 40.0%，P=0.0089；3年OS为87.5% vs. 58.3%，P=0.00089。突变频率最高的IEI类别为综合征性联合免疫缺陷、固有免疫缺陷及骨髓衰竭综合征。细胞及体液免疫缺陷相关的胚系突变为HSCT结局的独立风险因素。与非携带者相比，携带者3年DFS更低（43.8% vs. 60.1%，P=0.026），3年OS也更低（46.5% vs. 67.3%，P=0.021）。
结论：本研究绘制了血液系统恶性肿瘤遗传易感基因谱图。结果显示，IEI纯合突变与移植后较差生存相关，而选择无关供者可显著改善移植结局。细胞及体液免疫缺陷相关的胚系变异是移植预后不良的独立风险因素。这提示在移植前评估遗传易感基因及合理选择供者的重要性。
专家简介
李智慧 主任
北京高博博仁医院
高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液二科（造血干细胞移植）病区主任，主任医师，医学博士。
专业擅长：
长期深耕于血液内科临床工作及实验室研究工作，在CAR-T桥接造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗B-ALL系/T-ALL系白血病、NK/T细胞淋巴瘤、噬血细胞综合征、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征MDS等疾病及移植合并症的防治方面具有非常丰富的经验。
学术任职：
血液病数字诊疗专业委员会副主任委员；
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员；
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员；
全国肿瘤营养学会儿童肿瘤营养学会委员；
中国研究型医院学会感染与炎症放射学专业委员会委员；
北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会委员。
Radiology Science国际英文杂志编委