编者按：慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种临床异质性较强的B细胞恶性疾病，患者预后差异显著。准确的风险分层对于指导治疗选择和优化患者管理至关重要，但现有的预后模型仍存在局限，尚无法全面反映个体患者的生物学风险。在近日召开的第21届国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL 2025）上，英国南安普顿大学Helen Parker教授口头报告的一项研究[1]，基于英国CLL4、ARCTIC和ADMIRE三项临床试验的数据，证实高危分子特征在CLL患者预后中的价值优于基因组复杂性，为完善风险分层体系提供了新的证据。
CLL患者的临床病程存在显著差异，部分患者病情进展缓慢，而部分患者则表现为高度侵袭性疾病[2]。目前仅有TP53异常（缺失和/或突变）及未突变的IGHV（U-CLL）被用于治疗分层[3-4]，其他生物标志物因缺乏独立的预后或预测价值尚未被广泛应用。Helen Parker教授等[5]在2024年发表于British Journal of Haematology 的研究中证实，DNA甲基化表型（DME） 与端粒长度（TL）均为CLL的独立预后因子，可从不同生物学层面反映疾病的侵袭性特征。在iwCLL 2025 大会上，Parker教授进一步分析了在端粒缩短及甲基化亚型等新兴生物标志物背景下，高基因组复杂性（HGC）对CLL患者预后的作用，为优化风险分层提供了重要参考。
研究设计
HGC通常与接受（免疫）化疗及靶向治疗的CLL患者的不良预后相关。然而，在新兴生物标志物（如端粒缩短和基于甲基化的细胞起源亚型）的背景下，HGC是否仍可独立影响患者结局尚不明确。因此，本研究[1]对来自三项随机（免疫）化疗试验（CLL4、ADMIRE、ARCTIC）的495例初治 CLL 患者进行了拷贝数变异（CNA）分析。综合检测指标包括：FISH、CD38、ZAP70、IGHV突变状态；端粒长度（TL，n=495）；9个常见突变基因的靶向测序（n=454）；甲基化亚型分型[m-CLL（memory-like）、i-CLL（intermediate）、n-CLL（naïve-like），n=446]。
研究结果
01、患者特征与基因组学概况
端粒长度为1.13～10.23 kb（中位数3.21 kb），分为短（TL-S，39%）、中（TL-I，25%）和长（TL-L，36%）三组。（表观）基因组分析显示：n-CLL占49%，i-CLL占32%，m-CLL占19%。共发现426个体细胞突变，突变类型包括：SF3B1（22%）、NOTCH1（15%）、ATM（11%）、TP53（9%）、XPO1（8%）、BIRC3（6%）、MYD88（4%）、SAMHD1（4%）和 MED12（3%）。
452 例患者检测到CNA（平均2.62个），其中包括65例非整倍体。常见的CNA包括del(17p)（4.4%）、del(11q)（18%）、del(13q)（47.3%）及12三体（12.5%），另外2p、4p、6q、8、14等染色体区域也存在复发性病变。
02、基因组复杂性（GC）分层与多维特征的关系
根据CNA计数将患者分为：低基因组复杂性（LGC）组：0-2个CNA（n=334）；中基因组复杂性（IGC）组：3-4个CNA（n=97）；高基因组复杂性（HGC）组：≥5个CNA（n=64）。
HGC在U-CLL中显著富集（81%，P<0.001），并且与更高的CNA计数相关（平均2.86 vs. M-CLL 中的2.01，P<0.001）。端粒长度在不同GC组存在差异，TL-S在HGC组中更常见（61%），而TL-L在LGC组中更富集（41%，P<0.05）。端粒长度与CNA负荷呈负相关（Kendall’s τ=–0.147，P<0.001）。虽然HGC与甲基化亚型总体无显著相关性，但62%的HGC患者属于n-CLL。
12三体在LGC中更常见（16.5%），而在 IGC（5.2%）和HGC（3.1%）中较少（P<0.01），且常与NOTCH1突变共存。13q的II类缺失（>2 Mb）在IGC（49%）和HGC（45%）中更常见（P<0.05）。11q缺失及ATM突变在IGC（9.3%）和HGC（6.3%）中富集（P<0.001）。BIRC3 缺失（n=63）总与ATM缺失共现，在IGC（23%）和HGC（18.7%）中显著富集（P<0.001），但双等位BIRC3失活与GC水平无明确关联。
TP53功能异常（突变和/或缺失，n=51）与HGC强相关（36%，P<0.001）。肿瘤突变负荷（TMB）与CNA计数呈正相关（τ= 0.26，P=0.042），HGC患者的平均突变数更高（1.08 vs. LGC的0.83，P<0.05）。NOTCH1突变更常见于LGC，而SF3B1突变在各组中均有分布（其中70%发生在LGC）。
03、HGC与临床结局的关系
由于治疗方案及随访时间不同，对ARC/ADM与CLL4两个队列分别进行分析。结果显示：HGC患者的5年生存率显著降低（ARC/ADM：29% vs. 51%；CLL4：42% vs. 61%；P<0.01）。
单因素Cox分析显示，HGC是无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）较短的重要预测因素：ARC/ADM：PFS：HR=1.97（P=0.002），OS：HR=2.13（P=0.015）；CLL4：PFS：HR=1.49（P=0.04），OS：HR=1.59（P=0.018）。其他不良预后因素包括TP53功能异常、n-CLL、TL-S/I、U-CLL、del(11q) 和高TMB（>3个突变）。
多因素Cox分析校正后发现，HGC不再是PFS的独立预测因子。PFS的独立影响因素包括：TP53功能异常（ARC/ADM：HR=3.59；CLL4: HR=2.68）、U-CLL（ARC/ADM: HR=2.04; CLL4: HR=1.94）和TL-S（ARC/ADM: HR=1.92; CLL4: HR=1.52）。
在OS模型中，HGC仅在CLL4队列中仍具有独立意义（HR=1.61，P=0.02），与TP53功能异常、TL-S、12三体、U-CLL、SF3B1突变及年龄共同为不良预后因素。
04、HGC的替代意义与高危生物学特征
鉴于研究数据提示HGC可能是其他高危特征的替代指标，我们进一步分析了64例HGC患者的生物标志物谱，发现其中23例存在TP53功能异常，而其余41例中36例至少具有一个高危特征（TL-S：18例；U-CLL：26例；n-CLL：17例），仅5例（8%）未检测到明确的不良标志物。
研究结论
HGC虽与CLL不良结局相关，但其预后作用主要反映潜在的生物学风险，如细胞周期调控受损、端粒缩短及基因组不稳定性，而非独立的预后因素。其与多种高危特征（端粒长度、免疫遗传学、甲基化亚型）的关联提示，这些生物标志物可能在不依赖GC的情况下提高预测准确性。未来研究需在接受靶向药物治疗的患者队列中进一步验证这一发现。
本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-169785，有效期至2026-03-20
参考文献：
[1]Helen Parker, et al. High-risk molecular features eclipse genomic complexity in predicting CLL patient outcomes; Insights from the UK CLL4, ARCTIC and ADMIRE trials.iwCLL 2025:Oral 1121.
[2]Cohen JA, Bomben R, Pozzo F, et al. An Updated Perspective on Current Prognostic and Predictive Biomarkers in Chronic Lymphocytic Leukemia in the Context of Chemoimmunotherapy and Novel Targeted Therapy. Cancers (Basel). 2020 Apr 7;12(4):894. doi: 10.3390/cancers12040894. PMID: 32272636; PMCID: PMC7226446.
[3]Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018 Jun 21;131(25):2745-2760. doi: 10.1182/blood-2017-09-806398. Epub 2018 Mar 14. PMID: 29540348.
[4]Walewska R, Parry-Jones N, Eyre TA, et al. Guideline for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2022 Jun;197(5):544-557. doi: 10.1111/bjh.18075. Epub 2022 Mar 21. PMID: 35313007.
[5]Carr L, Norris K, Parker H, et al. Telomere length and DNA methylation epitype both provide independent prognostic information in CLL patients; data from the UK CLL4, ARCTIC and ADMIRE clinical trials. Br J Haematol. 2024 Nov;205(5):2072-2076. doi: 10.1111/bjh.19765. Epub 2024 Sep 10. PMID: 39253978.