2025年欧洲血液学协会（EHA）年会于近日隆重召开，会议汇聚了全球血液肿瘤领域的顶尖专家，共同探讨该领域的最新研究成果与未来发展方向。在备受瞩目的“最新突破摘要（Late-Breaking Abstract）”环节中，来自西奈山伊坎医学院的John Mascarenhas教授公布了一项关于新型、首创的突变型钙网蛋白（CALR）特异性单克隆抗体——INCA33989的临床研究数据。该研究结果显示，INCA33989在经治的原发性血小板增多症（Essential Thrombocythemia, ET）患者中展现出卓越的安全性与革命性的治疗潜力，有望改变现有治疗格局。
ET治疗困境：突变型CALR的临床挑战与未竟之需
原发性血小板增多症（ET）是一种骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative Neoplasm, MPN），其临床特征为骨髓中巨核细胞异常增生、血小板计数持续升高，并伴有血管舒缩症状、血栓或出血风险，以及向骨髓纤维化（Myelofibrosis, MF）和急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）转化的风险。Mascarenhas教授首先指出，在ET患者中，约25%携带CALR基因突变，其中1型（52bp缺失）和2型突变最为常见。
与携带JAK2 V617F突变的患者相比，CALR突变的ET患者对现有多种治疗方案的应答率较低，且疾病进展为骨髓纤维化的风险更高。当前，ET的治疗目标主要集中于控制血细胞计数，以预防血管并发症和改善症状。然而，现有疗法（如羟基脲、阿那格雷等）往往因毒副作用或疗效不佳而受限，且未能直接靶向疾病的驱动基因，临床上迫切需要一种能够精准作用于突变靶点、改变疾病进程的创新疗法。
INCA33989：精准靶向突变蛋白的“First-in-Class”抗体
针对这一临床空白，INCA33989应运而生。Mascarenhas教授介绍，INCA33989是一款高亲和力的、全人源化IgG1单克隆抗体，其作用机制在全球范围内尚属首创。它能够选择性地识别并结合于突变型CALR与血小板生成素（TPO）受体形成的复合物上，通过抑制该受体的二聚化，进而阻断下游JAK-STAT信号通路的异常激活。在临床前模型中，这种精准的靶向抑制作用能够选择性地诱导携带突变CALR的细胞发生凋亡，从而从根源上清除恶性克隆。
本次会议报告的数据来源于一项正在进行的Ⅰb期临床研究，该研究纳入了经世界卫生组织（WHO）标准确诊、携带CALR外显子9突变、且既往至少一线治疗失败的高危ET患者。研究旨在评估INCA33989的安全性、耐受性，并确定Ⅱ期推荐剂量（Recommended Phase 2 Dose, RP2D）。值得注意的是，研究初期允许患者在接受INCA33989治疗的同时，继续使用羟基脲或阿那格雷以控制血小板。
卓越的安全性：无剂量限制性毒性，整体耐受良好
安全性是Ⅰ期临床研究的首要终点。Mascarenhas教授强调，在25 mg至2500 mg的广泛剂量探索范围内，INCA33989展现了极为优异的安全性，未观察到任何剂量限制性毒性（Dose-Limiting Toxicity, DLT），也未达到最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose, MTD）。
在49名入组患者中，85.7%的患者出现了治疗中出现的不良事件（Treatment-Emergent Adverse Event, TEAE），其中61%被研究者认为与药物相关。3级及以上TEAE的发生率为26%。值得关注的是，研究中观察到一过性的、无临床症状的脂肪酶升高现象，但其发生与剂量无明确关联，且无任何影像学异常，通常在下次给药前即已缓解。Mascarenhas教授表示，尽管其确切机制尚不明确，但并未带来临床风险。整个研究中，仅有1例患者因TEAE进行了剂量调整，无患者因不良事件中断治疗。截至报告时，98%的患者仍在接受治疗，中位暴露时间已达22周，充分证明了该药物的长期用药安全性。
高效且持久的血液学与分子学缓解
在疗效方面，INCA33989的表现同样令人振奋。数据显示，在接受治疗的第一个周期内，患者的血小板计数即出现快速下降。尤其是在400 mg及更高剂量组，血小板计数能够迅速正常化并维持稳定。一个强有力的证据是，研究中31名联合使用其他细胞减灭药物的患者中，高达65%的患者因血小板得到有效控制而成功停用了原有治疗。
从整体缓解率来看，在400 mg至2500 mg剂量队列中，总缓解率（Overall Response Rate, ORR）高达86%，其中完全缓解（Complete Response, CR）率达到了惊人的82%。这一数据在经治ET患者中是前所未有的。
更深层次的分子生物学分析揭示了INCA33989改变疾病生物学行为的潜力。对突变CALR变异等位基因频率（Variant Allele Frequency, VAF）的监测显示，几乎所有患者的VAF水平都出现了下降。47%的患者实现了VAF下降≥20%，21%的患者更是达到了VAF下降≥50%的深度分子学缓解。所有实现分子学缓解的患者，均同时获得了血液学缓解（CR或部分缓解），这有力地证明了临床获益与分子靶向作用的直接关联。
深入骨髓：重塑正常造血的生物学证据
为了进一步探究INCA33989的作用机制，研究团队对7名临床缓解者的外周血样本进行了单细胞RNA测序。结果显示，INCA33989能够精准清除表达突变型CALR的造血干细胞及髓系/红系祖细胞，同时促进了野生型（即非突变）细胞的增殖。这一发现表明，INCA33989不仅是控制血细胞数量，更是在从源头上重塑患者的造血系统，使其向正常造血状态转化。
骨髓层面的证据同样支持了这一结论。对治疗后骨髓样本的分析发现，表达突变型CALR的巨核细胞（黄色染色）数量显著减少，而野生型巨核细胞（蓝色染色）数量则相应增加。定量分析显示，突变型巨核细胞的减少是总体巨核细胞数量下降（约75%）的主要原因，这再次印证了INCA33989正在驱动骨髓内造血模式的良性转变。
专家结语与未来展望
Mascarenhas教授在总结中表示：“INCA33989作为一款首创的突变型CALR特异性靶向疗法，在经治高危ET患者中展现了无与伦比的安全性与疗效。它不仅能快速、持久地控制血液学指标，更能带来深度的分子学缓解，并通过清除突变干/祖细胞池来调节疾病的生物学进程。”
这些令人鼓舞的早期数据，标志着ET靶向治疗的一次重大飞跃。INCA33989的成功，不仅为携带CALR突变的ET患者带来了全新的、可能改变疾病自然病程的治疗选择，也彰显了精准靶向驱动基因在MPN治疗领域的巨大潜力。这项研究的持续推进，让我们有理由相信，血液肿瘤的治疗正迈向一个更加精准、高效、安全的新时代。