2025年9月6-7日，由中国医学科学院血液病医院（国家血液系统疾病临床医学研究中心）主办，高博医疗集团上海闸新医院/上海力泉医院承办的“高博医学论坛——第五届上海自体造血干细胞移植临床应用研讨会暨自体造血干细胞移植临床应用培训班”在上海圆满召开。会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀高博医疗集团上海闸新医院/上海力泉医院朱骏教授，分享了其在噬血细胞综合征临床实践中的宝贵经验、团队成果及前沿理念。

Q1

朱教授，噬血细胞综合征（HLH）常因漏诊导致高死亡率，尤其在成人患者中易被误诊为脓毒症或其他炎症状态。在您团队的临床实践中，您如何优化诊断流程来提升早期识别率？结合流式细胞术检测或基因检测如何帮助确诊疑难HLH患者？

朱骏教授：噬血细胞综合征的诊断犹如与时间的赛跑，早期精准识别是成功救治的第一道关键环节。在我团队临床实践中，已建立一套主动筛查、多维印证的预警式诊断流程，该流程优化的核心体现在两方面：一是建立炎症风暴预警触发器，即无需等待全部诊断标准满足后再怀疑HLH，对于出现持续高热、外周血细胞两系或三系进行性下降、肝脾肿大、铁蛋白异常升高（尤其＞3000 μg/L）的患者，会立即启动HLH筛查程序；将铁蛋白作为关键预警指标，显著提升临床警惕性。二是推行并行检测以缩短诊断窗口期，一旦怀疑HLH，即同步送检铁蛋白、甘油三酯、纤维蛋白原、可溶性CD25、NK细胞功能、细胞因子、感染相关NGS检测、风湿相关指标、PET-CT、骨髓检查及遗传易感基因检测等项目，此举可在最短时间内收集HLH诊断标准中尽可能多的指标，同时积极排查病因，为临床快速决策提供依据。

流式细胞术与基因检测在HLH诊断中的作用日益凸显，尤其适用于复杂或疑难病例。例如，通过流式细胞术对单个细胞进行多参数分析，利用荧光标记抗体区分EB病毒感染的细胞类型（B细胞、T细胞或NK细胞），再结合定量PCR测定病毒载量，此方法对EB病毒感染相关HLH的诊断至关重要；此外，流式细胞术还可协助评估患者免疫细胞功能状态，在检测NK细胞与T细胞功能异常方面具有重要价值，而HLH患者常表现出此类免疫细胞功能异常。基因检测则对鉴别遗传性HLH尤为关键，遗传性HLH多由多基因突变引起，此类突变可导致免疫细胞毒性缺失或缺陷；通过基因检测明确突变类型，可助力临床精准诊断，并为患者个性化治疗方案的制定提供指导。

Q2

HLH治疗包括抑制过度炎症、治疗诱因、评估造血干细胞移植（HSCT）等。针对不同亚型如EBV相关、肿瘤相关或巨噬细胞活化综合征，您的团队在制定个体化治疗方案时有哪些独特经验或创新策略？您团队通常何时引入靶向药物？

朱骏教授：目前，噬血细胞综合征的治疗已从“一刀切”的传统模式，迈入精准分层、多管齐下的个体化治疗时代。其核心治疗策略为：在迅速控制炎症反应（即“控制火势”）的同时，需第一时间明确并针对病因进行干预（即“扑灭火源”）。

针对HLH的不同亚型，临床治疗策略存在显著差异，其中EB病毒（EBV）相关HLH是亚洲人群中最常见的类型，对此类患者采用阶梯式治疗方案：常规情况下，首先基于HLH-94方案开展治疗；对于经常规治疗后反应不佳的难治性患者，倾向于选用以脂质体多柔比星、依托泊苷、甲泼尼龙为核心的Dep治疗方案，或联合培门冬的L-Dep方案；若患者病情危重，则需在第一时间引入靶向细胞因子药物，如伊马利尤单抗，该药物可特异性中和循环中的γ-干扰素，精准阻断HLH炎症通路的核心环节，为后续治疗争取宝贵时间。

对于肿瘤相关HLH，根治原发肿瘤是唯一的根本治疗途径。此类HLH中，尤其以淋巴瘤相关HLH的预后较差，临床实践经验表明，需采取“诊断与治疗并行”的策略：在积极控制炎症反应的同时，需利用PET-CT、淋巴结活检、骨髓活检等所有可用手段，以最快速度明确淋巴瘤的诊断及具体分型；一旦HLH病情得到初步稳定，应立即启动针对淋巴瘤本身的治疗，包括化疗或靶向治疗。

对于巨噬细胞活化综合征（MAS）这一类型的噬血细胞综合征，其常见于系统性红斑狼疮、成人Still病等风湿免疫性疾病患者。针对MAS的治疗，核心在于抑制过度活化的巨噬细胞与T细胞反应，我团队通常采用糖皮质激素联合免疫抑制剂开展治疗；对于部分难治性病例，还会引入生物制剂，如抗白细胞介素类单抗、抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）抗体，以进一步控制过度激活的免疫过程。

总体而言，针对不同亚型的噬血细胞综合征，我团队会依据患者的病因与临床表现差异，制定个体化治疗方案，确保治疗策略的精准性与针对性。在靶向治疗的引入时机上，遵循“该出手时就出手”的原则：一方面，可将靶向药物作为一线治疗方案用于高危难治患者，例如入院时即呈现极危重状态的患者，如严重中枢神经系统受累、多脏器功能衰竭、血小板极度低下且伴活动性出血；另一方面，对于经标准治疗1~2周后病情无明显改善或持续快速进展的患者，会果断提前引入伊马利尤单抗等靶向药物，核心目标是快速阻断炎症反应，避免患者陷入不可逆的器官功能衰竭。
 

此外，靶向药物还可作为造血干细胞移植的“稳定器”。无论是原发性噬血细胞综合征，还是难治性继发性噬血细胞综合征，造血干细胞移植均为唯一根治手段，但对于正处于活动性炎症风暴期的患者，直接进行移植会面临极高的死亡风险。此时，通过使用γ-干扰素抗体等靶向药物，可快速诱导疾病进入稳定缓解状态，为患者争取宝贵的治疗窗口期，使其能以更平稳的身体状态接受移植，进而显著提高移植成功率。

Q3

原发性HLH依赖HSCT根治，而继发性HLH的HSCT指征较复杂。您的团队在处理HSCT指征时，遇到过哪些挑战？在预处理策略、移植时机方面，能否为我们分享一下贵院的临床经验？

朱骏教授：噬血细胞综合征的治疗高度依赖个体化方案，尤其在是否开展及如何开展造血干细胞移植的决策中体现尤为明显。对于原发性HLH，因其多由遗传性因素导致免疫系统缺陷，故在明确诊断后，造血干细胞移植是实现根治的关键治疗手段。通过移植健康的造血干细胞，可替代患者自身功能异常的免疫系统，最终达成根治疾病的目标。
 

而继发性HLH的治疗决策则更为复杂，此类HLH常由感染、肿瘤及SLE等其他疾病引发，核心病理机制为免疫反应过度激活。因此，继发性HLH的治疗需兼顾两方面：一方面需积极控制原发基础疾病，另一方面需有效抑制免疫系统的过度激活。在判断是否进行造血干细胞移植及选择移植时机时，必须综合评估患者整体状况，涵盖基础疾病控制程度、免疫系统恢复情况及移植后潜在风险等多维度因素，以此制定科学决策。

在临床实践中，重症HLH患者的病情严重程度与移植耐受性之间的矛盾，是治疗过程中面临的主要挑战之一。HLH患者在移植前常处于极差的身体状态，多伴多脏器功能损伤，而此类需移植的危重患者，往往也难以耐受移植前的预处理化疗方案。因此，如何评估患者能否耐受整个移植过程、权衡移植的风险与获益，对临床医生的经验提出了极高要求。在我中心，对于移植时机的选择遵循“最深缓解下的最早移植”原则，不追求绝对完美的疾病缓解状态，但需精准把握相对最佳的移植窗口期。我们所定义的移植窗口期，具体指HLH的主要临床症状得到缓解、炎症指标呈下降趋势、重要脏器功能获得一定程度恢复；无需等待所有指标完全正常，只要病情整体呈向好且稳定的趋势，即可启动移植相关流程。

对于难以通过常规化疗达到上述移植窗口状态的患者，γ-干扰素抗体等靶向药物可发挥关键的桥接作用。此类药物能快速压制过度炎症反应，为患者脏器功能恢复创造有利条件，帮助患者安全达到可进入移植舱的身体状态。临床中需避免一种误区：不能等到患者出现化疗耐药、全身状态濒临崩溃时才考虑移植，此时往往已错失最佳移植时机，导致治疗失败风险大幅升高。

在移植预处理方案的制定上，需充分考虑HLH患者多伴脏器损伤的特点。传统清髓性预处理方案毒性较强，多数HLH患者难以耐受，因此我们会根据患者的体能状态、脏器功能水平、原发病缓解情况等个体差异，进行个性化评估后，设计减低强度预处理方案，或选用以全身放疗为主的预处理方案。综上而言，HLH患者的造血干细胞移植如同一场“险中求胜”的治疗战役，其成功不仅依赖于科学的诊疗策略，更需要医疗团队的默契配合、丰富经验及永不放弃的治疗决心。

朱骏 教授

高博医疗集团上海闸新医院/上海力泉医院

高博医疗集团 上海闸新/力泉医院医疗总监，主任医师

长期从事造血干细胞移植挽救性治疗难治性血液病

上海市医学会血液学专科分会委员

上海市医学会感染与化疗专科分会委员

中国医院协会血液学机构分会委员

中国医药教育协会感染疾病专业委员会委员

中国老年医学会血液学分会委员

上海社会医疗机构协会理事会理事

上海社会医疗机构协会肿瘤学分会委员及血液肿瘤多学科专委会常委

参与的课题获2017年中华医学科技二等奖，2016年教育部高等学校科学研究优秀成果奖

在Clinical Infectious Diseases、Science Advances、Cancer Management and Research、Frontiers in Medcine、中华血液学杂志、中国感染与化疗杂志、临床血液学杂志等权威国内外期刊第一作者发表论文

任BLOOD中文版青年编委