ICML期间全球淋巴瘤领域的顶尖专家云集。在备受瞩目的John Ultmann纪念讲座上，国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）的联合创始人兼科学总监Emanuele Zucca教授发表了题为“结外淋巴瘤：通过国际合作研究改善预后”的主题报告。本文基于Zucca教授的现场报告，系统梳理了过去三十年间，由学者发起的国际协作研究如何推动结外淋巴瘤的认知与治疗模式发生革命性变革，以期为临床提供深刻启示。
传承与致敬
Emanuele Zucca教授凭借其在临床药理学和分子病理学领域的深厚造诣，以及卓越的国际协作与临床试验设计能力，成为全球淋巴瘤研究领域公认的领军人物。他联合创立并领导IELSG，使其从一个由青年研究者组成的松散联盟，发展成为一个能够开展改变临床实践的国际学术组织。
IELSG的缘起与发展：协作研究驱动罕见病诊疗突破
Zucca教授指出，结外淋巴瘤的预后并非必然劣于原发于淋巴结的淋巴瘤，其解剖部位和组织学类型是更为关键的预后因素。然而，由于单一中心病例数有限，针对特定部位结外淋巴瘤的深入研究曾面临巨大挑战。
转折点发生在1993年的一次ICML会前研讨会。会上首次披露了Isaacson教授关于根除幽门螺杆菌可诱导胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤缓解的开创性数据。这一发现点燃了Zucca教授及其同事的研究热情。他们迅速跟进，不仅成为首批验证该假说的学术团队之一，更通过分子研究证实了淋巴瘤细胞源于幽门螺杆菌感染选择的B细胞。基于这些早期成果，一个由充满热情的青年研究者组成的协作网络应运而生，并得到了Cavalli等前辈导师的无私支持。IELSG的创立，正是为了汇集全球病例与智慧，以解答单一机构无法解决的临床与生物学难题。如今，IELSG已汇聚全球超过350家研究机构，累计入组患者超过8500例，其研究成果深刻影响了全球临床实践。
边缘区淋巴瘤：从病因探索到精准治疗的范式革新
边缘区淋巴瘤（MZL）是IELSG最早关注的领域之一。胃MALT淋巴瘤的非化疗策略方面，IELSG牵头的首个临床试验证实，对于早期胃MALT淋巴瘤患者，在成功根除幽门螺杆菌后，后续苯丁酸氮芥化疗并不能带来额外获益。该研究开创性地引入了微小残留病（MRD）监测，并证实一过性的分子复发不影响患者的长期预后，为“观察等待”策略提供了坚实依据，成功实现了治疗的“减法”。
面对需要全身治疗的MZL患者，IELSG设计并完成了迄今为止该领域唯一的随机对照试验。研究结果明确证实了利妥昔单抗（Rituximab）联合苯达莫司汀（Bendamustine）的协同抗肿瘤活性。同时，该研究中诞生的MALT淋巴瘤国际预后指数（MALT-IPI）已成为该疾病风险分层的金标准。
通过深入的转化研究，IELSG揭示了脾脏MZL存在两大主要基因突变簇，即以NFKB、Notch和KLF2基因突变定义的“NNK”型，以及以DNA损伤修复通路基因突变定义的“DMT”型。这一发现不仅具有重要的临床指导意义，也为最新的世界卫生组织（WHO）淋巴瘤分类和国际共识分类（ICC）对该疾病的定义提供了核心依据。
纵隔与免疫豁免部位淋巴瘤：攻克高危挑战的里程碑式研究
对于原发于纵隔和睾丸等特殊部位的侵袭性淋巴瘤，IELSG通过一系列研究，彻底改变了其治疗格局。
原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）：IELSG的早期回顾性研究率先挑战了当时将CHOP方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）视为所有弥漫大B细胞淋巴瘤标准治疗的“金标准”，指出其对PMBCL疗效不佳。随后，通过前瞻性的IELSG26研究，团队明确了正电子发射断层扫描（PET）在PMBCL疗效评估中的关键作用，为卢加诺分期标准的制定贡献了核心数据。在此基础上，关键性的IELSG37随机对照试验证明，对于接受化疗免疫治疗后达到完全代谢缓解（CMR）的患者，可以安全地省略巩固性放疗，成功为大量年轻患者避免了放疗的远期毒性，完美诠释了“精准减法”的治疗理念。
原发睾丸淋巴瘤：该疾病曾因极高的中枢神经系统（CNS）复发率和对侧睾丸累及风险而预后极差。IELSG通过一项大规模真实世界研究，精准识别出一种高效的联合治疗模式：蒽环类为基础的全身化疗、鞘内注射预防以及对侧睾丸放疗。随后开展的IELSG10前瞻性研究成功验证了这一方案，将该疾病的预后提升至全新水平。后续研究进一步证实，联合全身性甲氨蝶呤与鞘内注射的CNS预防策略，可实现CNS复发的“零发生”，为临床实践提供了最佳证据。
中枢神经系统淋巴瘤：高强度联合方案铸就生存新高度
原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是IELSG攻坚的另一重点领域。通过一系列设计精妙的随机对照试验，IELSG逐步确立了PCNSL的全球治疗标准。
IELSG20研究首次通过随机对照试验证明，高剂量甲氨蝶呤联合高剂量阿糖胞苷的方案，显著优于高剂量甲氨蝶呤单药，奠定了联合化疗的基石地位。继而，IELSG32研究在上述双药基础上加入利妥昔单抗和塞替派，形成了如今全球公认的标准诱导方案——MATRIX方案。
IELSG32研究的第二部分随机比较了自体干细胞移植（ASCT）与全脑放疗（WBRT）作为巩固治疗的优劣。结果显示，尽管生存数据相似，但ASCT在保护患者神经认知功能方面具有压倒性优势，从而确立了ASCT作为年轻、体健患者的标准巩固模式。后续研究进一步证实，对于无法耐受移植的老年患者，目前尚无其他化疗方案能替代ASCT的地位。
未来展望与结语
报告最后，Zucca教授介绍了IELSG正在进行的数项重要研究，包括利用PET评估MZL、针对淋巴瘤转化的新药研究以及原发淋巴结边缘区淋巴瘤的探索等，展现了该组织持续的创新活力。
Emanuele Zucca教授的报告不仅是一部IELSG的奋斗史，更是一曲国际学术协作的赞歌。它证明了面对罕见而复杂的结外淋巴瘤，由研究者发起、以患者为中心的独立学术研究，是推动临床认知和治疗实践进步的无可替代的核心引擎。IELSG的成功实践，不仅为全球淋巴瘤患者带来了生存的希望，也为其他罕见肿瘤的研究提供了宝贵的范例，让全球共享学术协作带来的智慧与成果。