2025年9月10日至14日，第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会将在山东济南隆重召开。本届年会以“规范诊疗，创新引领“为主题，汇聚全球肿瘤领域知名专家学者，分享前沿研究成果与临床经验，促进学术交流与合作。血液肿瘤学领域将汇聚国内外顶尖专家，围绕淋巴瘤、骨髓瘤、白血病等核心疾病，呈现多场覆盖创新药物研发、诊疗规范优化、细胞治疗进展及多学科协作的学术盛宴。会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所贡铁军教授深入解析FLT3突变急性髓系白血病治疗的前沿脉络，助力广大同道把握最新学术动态。
Q1
2025版CSCO恶性血液病诊疗指南做出了重要更新，其中在FLT3突变急性髓系白血病（AML）中，指南提到在化疗方案的基础上联合靶向药物可以提高缓解率及MRD转阴比例。想请您谈谈在一线FLT3突变阳性AML的治疗方面，相较于传统策略和既往指南，目前最大的变化或进步体现在哪里？您如何看待联合FLT3抑制剂这一策略在当前临床实践中的应用价值和前景？
贡铁军教授：在FLT3突变急性髓系白血病（AML）的治疗领域，针对不同身体状况（Fit/Unfit）的患者群体，传统治疗方案与新型治疗策略的探索始终是医学研究的重点。对于Fit患者而言，化疗作为经典治疗手段，虽能在一定程度上实现病情控制，但其疗效存在局限性。特别是对于伴有高危基因突变的患者，如DNMT3A突变、TP53突变等，这类患者的生存率往往难以达到理想水平，且化疗带来的毒副作用较为显著，严重影响患者的生活质量与治疗依从性。
而对于Unfit人群，尽管Bcl-2抑制剂维奈克拉在AML治疗中已展现出一定的疗效，但其初始缓解率和总生存期（OS）仍较为有限，且多数患者在治疗后会出现疾病复发。更为关键的是，维奈克拉耐药的发生与患者预后不良密切相关，因此，在去甲基化药物与维奈克拉的联合治疗方案中，加入适宜药物以增强疗效、延长生存期并预防耐药，已成为当前治疗策略优化的重要方向。
近年来，随着对AML分子生物学机制的深入理解，靶向治疗药物取得了突破性进展，其中FLT3抑制剂奎扎替尼等新型药物尤为引人注目。这类药物能够精准靶向FLT3突变位点，通过抑制突变蛋白的活性，有效阻断下游信号通路的异常激活，从而显著提高患者的治疗效果。
本次CSCO指南更新中明确指出，对于FLT3突变患者，一线治疗可采用联合FLT3抑制剂的方案，以提高缓解率及微小残留病灶（MRD）转阴比例。具体而言，对于年龄小于60岁的患者，在诱导缓解治疗阶段，FLT3突变患者可采用强化疗方案联合FLT3抑制剂；在完全缓解后的治疗中，伴有FLT3突变的中高危患者可在巩固治疗中继续联合FLT3抑制剂（I级推荐）；对于接受异基因造血干细胞移植的患者，FLT3-ITD阳性者仍可选择FLT3抑制剂进行维持治疗（I级推荐）。
对于年龄大于60岁的Fit患者，若存在FLT3突变，可采用标准7+3化疗方案联合FLT3抑制剂；而对于Unfit患者，则可选择维奈克拉联合阿扎胞苷（VEN+AZA）或地西他滨（VEN+DAC），或FLT3抑制剂联合阿扎胞苷/地西他滨（FLT3i+AZA/DAC）的方案（I级推荐）。
奎扎替尼作为新一代FLT3抑制剂，凭借其高效且持久的抑制作用，在FLT3-ITD突变及其下游信号通路磷酸化方面表现出色。在一线治疗中，奎扎替尼联合“3+7”诱导方案及巩固化疗后的维持治疗，显著提升了患者的治疗效果。QuANTUM-First研究的结果进一步证实了奎扎替尼的疗效优势，该研究中，奎扎替尼联合化疗用于诱导/巩固治疗，并单药维持治疗，结果显示奎扎替尼组的中位OS较对照组显著改善，达到31.9个月（vs 15.1个月）。此外，对于无法耐受强化诱导化疗的老年或合并症患者，地西他滨联合维奈克拉及奎扎替尼的三联方案显示出优越疗效，复合完全缓解（CRc）率超过90%（2025 EHA，摘要S142），预示该联合策略具有良好的应用前景。随着FLT3抑制剂的广泛应用，FLT3突变AML患者的预后有望得到大幅改善，为这一群体带来新的治疗希望。
Q2
FLT3突变长期以来被视为AML的不良预后指标。在如今高效抑制剂广泛应用的诊疗格局下，您认为FLT3突变更倾向于归类为“预后不良”指标，还是将其视为一个重要的治疗靶点？此外，我们知道AML的特点是存在复发性基因改变，其中FLT3-ITD以及NPM1、DNMT3A等突变常见且经常共存，针对此类人群目前有哪些进展？
贡铁军教授：FLT3突变在AML的病程进展与预后评估中占据着重要的地位。既往研究表明，FLT3突变，尤其是FLT3内部串联重复（ITD）突变，与AML患者的不良预后紧密相关，具体表现为较高的复发率和较短的生存期。在靶向治疗尚未问世之前，携带FLT3-ITD突变的患者其OS通常显著短于未发生突变的患者，这一特征在2017年欧洲白血病网（ELN）分类等权威指南中常被作为高危因素的判定依据，进而指导临床治疗策略的制定。
随着FLT3抑制剂的研发与临床应用，FLT3突变AML的治疗格局发生了深刻变革。FLT3抑制剂在临床试验及实际临床实践中均展现出持续且显著的疗效获益，尤其在FLT3抑制剂联合规范化全程管理（涵盖诱导治疗、巩固治疗、移植治疗及必要的维持治疗）的治疗框架下，FLT3突变所导致的不良预后效应得以显著削弱。
这一治疗领域的重大进展推动了相关指南及治疗理念的更新，例如，2022年ELN指南将FLT3-ITD重新分类为中危风险，这一调整凸显了FLT3-ITD在当代AML治疗中主要被视为关键治疗靶点，而不仅仅是预后标志物的角色转变。基于此，目前AML患者诊断时进行FLT3突变的检测已成为临床标准操作流程的一部分，为个体化治疗方案的制定提供了重要依据。
然而，尽管FLT3抑制剂的应用为FLT3-ITD突变AML患者带来了显著的生存改善，但并非所有患者均能从中同等获益。共突变状态等因素可能对治疗效果产生重要影响，且耐药现象的出现仍是临床治疗中的一大挑战。在2025年欧洲血液学会（EHA）年会上，美国约翰霍普金斯大学Mark Levis教授团队报告了一项重要研究，该研究评估了基线时FLT3-ITD与NPM1、DNMT3A、TET2、WT1、IDH1/IDH2等基因中任一种共突变对奎扎替尼治疗效果的影响。研究结果显示，在FLT3-ITD阳性的新诊断AML患者中，NPM1共突变可为接受奎扎替尼治疗的患者提供额外的生存益处。进一步分析发现，FLT3-ITD、NPM1和表观遗传调控基因的三重突变患者对奎扎替尼治疗表现出特别敏感，且这种敏感性不受患者年龄的影响。其中，FLT3-ITD、NPM1突变和DNMT3A突变共存的患者生存获益最为显著。这些发现表明，FLT3抑制剂的临床疗效确实受到其他共突变状态的影响，且三重突变特征可能代表了对奎扎替尼特别敏感的AML亚组，为未来更精准的个体化治疗提供了新的方向。
总体而言，临床试验及真实世界数据均支持在FLT3抑制剂时代，FLT3-ITD突变AML患者的生存率得到了显著提升。然而，为了全面评估FLT3抑制剂治疗的长期持久性及潜在耐药问题，仍需开展更多长期随访研究，以进一步优化治疗策略，改善患者预后。
Q3
FLT3-ITD突变可通过微小残留病监测，但目前尚无共识确定FLT3-ITD MRD如何引导FLT3抑制剂治疗。将FLT3突变状态的动态变化与MRD相结合，在评估治疗反应、预测复发风险以及指导治疗决策等方面，贵院或领域内目前有哪些实践经验和探索方向？
贡铁军教授：在AML的一线治疗体系中，FLT3-ITD微小残留病灶（MRD）的动态监测已成为评估治疗疗效、预测疾病复发及指导后续治疗策略的关键手段。AMLSG16-10试验的最新数据为此提供了有力支持：在接受两个化疗周期后，78%的患者达到了FLT3-ITD MRD阴性状态，这一状态与更优的4年累积复发率（CIR）及OS显著相关。进一步地，通过量化动态变异等位基因频率（VAF）的下降幅度，研究发现VAF下降≥3个对数级的患者其CIR更低，从而优化了MRD的评估效能。此外，当FLT3-ITD MRD与NPM1 MRD联合检测时，其预测价值优于单一标志物的检测，为临床提供了更为精准的预后信息。在实际临床应用中，MRD的监测结果有助于医生决定是否需要进行巩固治疗或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），特别是对于MRD阳性的患者，常需考虑升级治疗强度以降低复发风险。
FLT3-ITD MRD阳性状态还可作为疾病复发的预测因子，尤其在移植前后的关键时间节点上具有重要价值。MORPHO试验的事后分析揭示了多克隆FLT3-ITD的存在与更短的无复发生存期（RFS）之间的关联，提示了克隆异质性的潜在不良影响。更为重要的是，动态监测中MRD水平的转阳往往预示着即将发生的临床复发，数据显示，81%的患者在中位7天内即出现复发，这为早期干预提供了宝贵的时间窗口。结合多参数流式细胞术（MFC）或下一代测序（NGS）技术，可进一步提高MRD在预测复发方面的准确性。
在复发/难治性（R/R）AML患者中，分子复发时的MRD水平能够预测疾病的进展速度，而FLT3-ITD阳性的患者对挽救治疗的反应率相对更高。此外，移植前FLT3-ITD VAF的阈值设定具有显著的预后意义，有助于识别高风险复发患者。相较于静态的细胞遗传学分析，动态MRD监测能够更早地发现克隆演变，为临床治疗决策提供更为及时和准确的信息。
尽管目前尚无正式指南或共识明确要求将FLT3-ITD MRD监测纳入FLT3抑制剂治疗的标准化流程，但丰富的实践经验已充分支持其在指导治疗中的重要作用。MORPHO研究中，Mark J. Levis教授团队通过在移植前和移植后采集骨髓样本进行FLT3-ITD MRD评估，发现MRD水平与RFS及复发风险之间存在显著的负相关关系。具体而言，MRD水平越高，患者的无复发生存率越低，而FLT3抑制剂的维持治疗则能够显著改善移植前后任何水平MRD阳性患者的RFS，并降低复发率。这一发现不仅强化了FLT3-ITD MRD监测在AML管理中的核心地位，也为FLT3抑制剂的个体化应用提供了科学依据。
贡铁军 教授
哈尔滨血液病肿瘤研究所副所长
中华医学会血液学分会常务委员
中国医师协会血液科医师分会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)骨髓瘤专家委员会副主任委员、白血病专家委员会副主任委员、淋巴瘤专家委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委、血液病转化专委会常委
中国医院协会血液学机构分会常委
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
《中华血液学杂志》通讯编委、《白血病 淋巴瘤》编委
黑龙江省医学会血液学分会副主任委员
黑龙江省抗癌协会血液肿瘤专委会侯任主任委员
黑龙江省医师协会淋巴瘤骨髓瘤专委会副主任委员