近日，EHA 2025大会报告（EHA Perspectives Congress Reports）正式发布，分为恶性血液学和非恶性血液学两大部分。报告全面梳理了大会期间公布的重大科研成果与临床进展，为全球血液学专业人士提供了深入了解领域前沿动态的权威参考。本期特整理非恶性血液学报告中关于“骨髓衰竭综合征病理生理学及免疫治疗的新见解”的专题内容，分为上下两部分，旨在为大家提供富有价值的临床与科研洞见。

精选演讲概览

免疫性骨髓衰竭（iBMF）综合征

iBMF综合征是一组异质性疾病，其特征是遗传易感性、自身炎症和自身免疫之间复杂的相互作用[1]。虽然再生障碍性贫血（AA）已被公认为典型代表，但低增生性骨髓增生异常综合征（MDS-h）也被视为iBMF谱系的一部分。MDS-h具有独特的临床病程，其生存模式与疾病进展轨迹更接近AA，而非典型MDS[2]。

免疫性骨髓衰竭（IBMF）贯穿自身炎症和自身免疫疾病谱系

 基于调节性T细胞（Treg）的iBMF治疗策略

调节性T细胞（Tregs）有望成为调控iBMF综合征免疫应答的新型治疗手段。Tregs在恢复免疫平衡与稳态中发挥关键作用，但并非所有Tregs都具有同等疗效。根据包括 Fas（CD95）在内的8种标志物表达情况，Tregs可分为两个亚群：TregA与TregB[3]。在再生障碍性贫血（AA）中，由于Fas配体（FasL）介导的凋亡，Tregs水平显著降低。Ⅰ期临床试验数据显示，体外扩增的Tregs已显示出在AA及其他疾病中的可行性、安全性、持久性以及潜在疗效。AA患者接受免疫抑制治疗后，TregB与CD8?T 细胞的比值显著升高，提示Tregs的质量与表型比数量更为关键。新兴策略（如Fas基因敲低、靶向骨髓归巢）有望进一步增强Tregs的持久性与功能性[2]。

靶向JAK-STAT通路治疗再生障碍性贫血（AA）
 

JAK-STAT信号通路对于免疫功能、造血及细胞增殖至关重要，在细胞因子和生长激素信号传导中发挥核心作用。该通路的失调与多种人类疾病相关，可通过基于抗体的受体阻断剂、JAK抑制剂或STAT 抑制剂实现干预。在再生障碍性贫血（AA）中，细胞毒性T细胞主要通过I型细胞因子（如 IFN-γ和TNF-α）对骨髓干细胞发动免疫攻击。虽然Fas介导的造血干细胞和祖细胞凋亡被认为是主要机制，但最新证据表明JAK-STAT与MAPK信号通路也参与其中。
 

JAK-STAT通路及其药物抑制剂靶点

 芦可替尼是目前获批用于治疗骨髓增殖性疾病的四种JAK2特异性药物之一。Shahram Kordasti 博士在EHA 2025大会上分享的骨髓衰竭综合征研究亮点显示，在iBMF小鼠模型中，芦可替尼可减轻骨髓低增生、改善外周血细胞减少，并抑制Fas介导的造血细胞凋亡，提高总体生存率。靶向炎症细胞因子检测显示，芦可替尼显著降低IFN-γ与TNF-α水平[4]。
 

由JAK2在生长激素介导的正常造血信号中起关键作用，其抑制可能损害红系和巨核系造血，导致贫血、血小板减少等剂量限制性不良反应。当前正开展一项临床试验，旨在评估芦可替尼用于复发/难治性重型再生障碍性贫血、骨髓增生异常性贫血、纯红细胞再生障碍、大颗粒淋巴细胞白血病及低增生性MDS（hMDS）的疗效。治疗方案为每周递增剂量至 20 mg、每日两次，并严密监测血液学毒性。
 

鉴于血液学风险，研究者也在考虑替代的非选择性JAK抑制剂（例如momelotinib），其毒性可能更小[5]。
 

环孢素 A（CsA）联合罗特西普治疗非重型再生障碍性贫血（NSAA）

尽管免疫抑制治疗在非重型再生障碍性贫血（NSAA）中的总体缓解率可达50%-70%，但患者往往仅获得部分血液学改善，且红细胞系反应不佳。罗特西普通过抑制TGF-β超家族配体，促进晚期红系成熟。一项单中心、前瞻性、开放标签、随机研究（NCT05399732）评估了环孢素 A（CsA）联合罗特西普与CsA单药治疗初诊、输血非依赖NSAA患者的疗效。主要终点为 6 个月总缓解率（ORR），次要终点包括血红蛋白反应（HR）、安全性及疗效预测因素。

结果显示，CsA+罗特西普组的3个月和6个月ORR均显著高于CsA 单药组；同期 HR 率亦显著提高，但随访结束时差异不再维持。此外，联合治疗组达到总缓解的时间更短；亚组分析提示，年龄较大的患者从联合治疗中获益更大。联合治疗组不良事件（AE）发生率为 34.5%，单药组为 24.1%，差异无统计学意义（P=0.387），且大多数AE为轻中度[6]。

口服伊普可泮单药治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）

在PNH中，由于CD55和CD59缺陷导致补体调节受损，从而引发血管内溶血（IVH）[7]。虽然抗C5治疗有助于IVH，但可能导致红细胞（RBC）的调理作用，并引发血管外溶血（EVH）。因此，即使经抗C5治疗血红蛋白（Hb）≥10 g/dL的PNH患者，仍可能持续存在EVH，生活质量显著受损。伊普可泮是一种口服药物，通过靶向因子B，选择性抑制替代途径C3转化酶，从而全面控制溶血。APPULSE-PNH研究评估了在接受抗C5治疗的PNH患者中，口服伊普可泮单药治疗的疗效。这些患者的Hb≥10 g/dL，但仍持续存在EVH、贫血，并需要定期到医院接受静脉抗C5输注。

结果显示，伊普可泮通过全面控制溶血，使Hb水平降至接近正常水平。与抗C5治疗相比，伊普可泮达到非劣效（P<0.0001）和优效（P<0.0001），平均Hb上升2.01 g/dL（95% CI：1.74–2.29）。大多数患者（92.7%， 95% CI：84.6–98.1）达到Hb≥12 g/dL，且所有患者均无需输血。至第16 周，PNH红细胞上的C3沉积（EVH 指标）降至可忽略水平。患者疲劳感减轻，治疗满意度提高。伊普可泮耐受性良好，未发现新的安全信号，亦未出现重大不良血管事件。42.3%（22/52）的患者出现治疗相关不良事件（TEAE），主要为感染类不良事件[8]。

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