过去十年间，新诊断经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的治疗格局发生了显著进展，这得益于预后评估的优化、疗效适应性治疗技术的完善，以及以随机对照临床试验为核心的循证医学推动，尤其是新型靶向药物被纳入一线治疗方案。多项具有里程碑意义的临床试验已将创新靶向药物整合至青少年及成人cHL的一线治疗中。罗格斯癌症研究所Andrew M. Evens教授在2025 ICML中，系统阐述了新治疗时代下优化新诊断cHL临床结局的策略，涵盖早/晚期疾病分层治疗、老年患者特殊需求应对及未来个体化精准医疗方向。
01、引言
经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的治疗在过去十年间经历了重大变革。推动治疗演变的因素包括用于辅助风险分层的预后评估改进，以及将定性的早期正电子发射断层扫描（PET）成像整合用于反应适应性治疗。此外，关键的一线临床试验数据已为早期和晚期疾病（包括年轻和老年cHL患者）带来了改变实践的结果。这包括最近几项具有里程碑意义的临床研究，这些研究将新型靶向治疗药物纳入了一线治疗。此外，成像和生物学生物标志物，如代谢肿瘤负荷（MTB）和循环肿瘤DNA（ctDNA），正被积极探索其预后能力及实现更个体化治疗的潜力。
02、临床预后评估
预后模型可为个体患者的风险预测和结局可能性提供信息。此外，风险分层对于界定特定风险组以指导临床试验设计非常重要。迄今为止，尚无已发表的当代早期cHL预后模型。历史上，早期cHL根据是否存在不同的不良因素被细分为“预后良好”和“预后不良”（或中等）疾病。前瞻性临床试验中最常用的两个系统是德国霍奇金淋巴瘤研究组（GHSG）和欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）标准。这些模型之间存在相似性，包括普遍使用二元切点。但也存在关键差异，包括受累淋巴结的数量和位置。最近，全球HoLISTIC联盟通过严格的TRIPOD指南提出了早期国际预后指数（E-HIPI），该指数分析了来自四项关键III期临床试验的3000例未经治疗的I/II期cHL成年患者，并在来自五个cHL注册机构的2360例患者中进行了外部验证。模型中保留的四个显著变量是性别、最大肿瘤直径（MTD）、血红蛋白和白蛋白；后三个变量作为连续变量进行分析，以改进个体化预测和临床决策。
晚期疾病通常定义为Ann Arbor III期和IV期，但一些临床试验也包括高风险II期疾病患者，例如有B症状和/或大肿块的患者。cHL最初的预后工具是国际预后评分（IPS），该评分确定了新诊断晚期疾病患者5年生存期的七个临床预后因素。A-HIPI模型由HoLISTIC联盟发表，基于八项开创性国际AS-HL临床试验中的4022例患者，并在来自四个国际癌症登记处的1431例患者数据集上进行了外部验证。与IPS相比，A-HIPI（对年龄和实验室值使用连续数据值）被证明具有更好的区分度和校准度，并已被欧洲和南美（巴西、NORDIC等）的其他研究组验证。在年龄和绝对淋巴细胞计数中观察到几个影响患者结局的“非线性”效应。此外，近期开发的交互式在线工具可提供人群风险估计并支持临床试验设计。
03、早期疾病的治疗
过去10-15年间进行的大多数早期cHL临床研究都采用了疗效适应性策略，利用早期（中期）定性PET成像结果指导治疗。特别是几项大型反应适应性试验在非劣效性研究设计中检验了：对于中期PET阴性的早期患者，是否可以在不牺牲无进展生存期（PFS）的前提下省略巩固放疗；同时强化中期PET阳性患者的治疗。
英国RAPID试验将ABVD方案（多柔比星、博来霉素、长春新碱、达卡巴嗪）三个周期后PET阴性的IA/IIA期cHL患者，随机分配至无进一步治疗组或受累野放疗（IFRT）组。所有PET-3阳性患者接受了第四个化疗周期和IFRT巩固治疗。接受联合模式治疗（CMT）与单纯化疗的PET阴性患者的3年PFS率超过了预设的非劣效性界限，在“符合方案”人群中这一差异更为明显（分别为97.1% 、90.8%)。尽管未达到非劣效性，但两组结局均非常出色。IFRT组的3年总生存期（OS）为97%，单纯化疗组为99%，无显著差异。
EORTC/LYSA/FIL H10F和H10U研究将预后良好和预后不良的早期cHL患者随机分配至基于中期PET的治疗策略组或非PET治疗策略组。在预设的中期分析中，H10F和H10U队列中，单纯化疗组均比CMT组观察到更多的进展事件。因此，研究方案修订为在所有治疗组中增加累及野淋巴结放疗（INRT）。在随后对PET阴性患者的分析中，5年PFS率强烈支持预后良好的早期cHL患者采用联合模式治疗组。然而，对于接受六个周期ABVD（非放疗组）的预后不良患者，差异则小得多。H10研究的另一个组成部分包括：对于化疗两个周期后（即PET-2）阳性的患者，将治疗从ABVD强化为升级版BEACOPP（BEACOPP-esc）。在19%的PET阳性患者中，接受BEACOPP-esc加INRT治疗的患者5年PFS显著改善，OS也有临界获益。
此外，GHSG HD16和HD17研究分别是针对早期预后良好和预后不良cHL的大型随机反应适应性研究。先前来自GHSG HD10研究的数据将早期预后良好患者按2×2研究设计随机分配至4个周期对比2个周期ABVD和30Gy对比20Gy IFRT组。5年时，任何治疗组的无治疗失败生存期（FFTF）或OS均无差异，各组间毒性相当。因此，2个周期ABVD后接20Gy IFRT被确立为早期预后良好cHL的标准疗法。在HD16中，PET-2阴性的患者在2个周期ABVD后被随机分配至IFRT组或无放疗组。无放疗组患者的PFS更差。在HD17中，接受BEACOPP-esc和2个周期ABVD后PET-2阴性的预后不良早期cHL患者被随机分配至IFRT组或无放疗组。PFS差异不显著，达到了预设的8%非劣效性界值。
总的来说，RAPID、EORTC H10和GHSG HD16试验均未能证明，对于预后良好的早期cHL患者，PET适应性省略放疗在PFS上相对于CMT具有非劣效性。然而，OS无差异且总体结局非常出色。当使用更有限周期的化疗（即2-4个周期ABVD）时，放疗对PET-2阴性疾病患者PFS的改善在早期预后良好的cHL患者中更为显著。然而，当使用6个周期ABVD或强化BEACOPP-esc作为初始治疗的一部分时（如HD17中对预后不良早期疾病患者），巩固放疗的PFS获益微乎其微或不存在。
因此，对于化疗后的早期cHL，是否使用巩固放疗仍然是一个个体化决策，需要患者和医生权衡短期PFS获益与急性后及晚期效应（包括第二原发恶性肿瘤和心血管疾病）的风险。同样重要的是要强调，现代放疗技术通过更小的照射野不断得到改进和优化，可能减轻了这些效应。
3.1、早期疾病数据：最大肿瘤直径与代谢肿瘤负荷
多项研究分析探讨了复发风险和潜在的预后因素。在H10和RAPID早期研究中，对复发模式进行了检查。在PET-2阴性患者中省略放疗导致早期复发风险增加，主要影响最初受累的淋巴结区域。在RAPID中，观察到的主要预后因素是化疗后高PET评分。此外，PET-3评分为5的患者具有最高的HL相关死亡风险以及较差的PFS和OS。在另一项真实世界分析中，治疗结束时PET阴性患者省略放疗与出色的长期结局相关，包括对大肿块cHL患者也是如此。
在RAPID和H10研究中，治疗前纵隔肿块MTD的精确大小被证明是与无事件生存期（复发或HL相关死亡）相关的关键因素。基线MTD每增加1厘米，HL复发风险增加19%，这一发现在EORTC H10试验中得到验证（每厘米HL风险增加21%）。来自RAPID研究的研究人员还进行了详细分析，以阐明化疗和/或IFRT带来的30年绝对心血管风险。
此外，MTB已被证明是早期cHL患者结局的预后因素。最近的几项反应适应性研究探讨了肿瘤负荷的定量测量。在HD10研究中测量了基线PET上的总代谢肿瘤体积，它（连同PET-2结果）对结局具有独立的预后价值。然而，测量MTB有几种方法，需要全球标准化以及如何最佳地整合到实践中。还应该研究使用连续数据尺度（相对于二元切点）。此外，必须将MTB整合到前瞻性临床试验中，以定义其作为预测治疗效果的生物标志物的用途。
3.2、未来方向
众多2期临床试验已将靶向CD30的抗体药物偶联物维布妥昔单抗和/或检查点抑制剂纳入一线治疗，结果显示生存率显著提升且耐受性良好，多项Ⅲ期随机研究正在进行中。RADAR研究是一项开放标签的III期临床试验（NCT04685616），早期cHL患者被随机分配接受ABVD或维布妥昔单抗-AVD（AVD）。放疗免除治疗预后良好的早期霍奇金淋巴瘤的RAFTING试验是一项采用个性化方法的研究，使用MTB指导不同亚组I-IIA期非大肿块cHL患者的治疗强度（NCT04866654）。北美AHOD2131研究是一项正在进行的大型随机3期PET适应性试验（NCT05675410），将维布妥昔单抗和纳武利尤单抗整合用于儿童和成人早期cHL患者，计划将标准反应适应性ABVD +/- BEACOPPesc（总共4-6个周期）与所有实验组（无论PET-2结果如何）均接受2个周期ABVD后接维布妥昔单抗和纳武利尤单抗治疗的方案进行比较。
04、晚期疾病的治疗
过去十年见证了反应适应性治疗模式和新型靶向治疗药物被整合到一线治疗中。从2000年到2015年，ABVD和BEACOPP-esc是晚期cHL患者在试验和临床实践中最常用的两种治疗方案。随后的几项全球性III期cHL研究利用了一个反应适应性平台，利用中期PET-2结果，对PET-2阴性患者进行降阶梯治疗，对PET-2阳性患者进行强化治疗。
PET-2指导的RATHL研究是一项针对IIB-IV期疾病或具有不良特征（如大肿块或≥3个受累部位）的IIA期疾病患者的大型随机III期临床试验。PET-2阴性（Deauville 1-3）的患者被随机分配至继续ABVD组或后续治疗省略博来霉素（AVD）组。PET-2阳性组接受BEACOPP-esc治疗。降阶梯至AVD具有非劣效性。同样重要的是要强调，参加RATHL研究的患者中有42%患有早期疾病，研究结果适用于该患者群体。基于BEACOPP的治疗也得到了进一步完善。在GHSG HD18研究中，对于晚期cHL患者，在PET-2阴性后给予2个周期BEACOPP-esc（总共4个周期）与标准治疗（BEACOPP-esc × 6-8个周期）相比具有非劣效性。
最近，维布妥昔单抗和检查点抑制剂免疫疗法已被整合到一线治疗格局中。在国际3期ECHELON-1研究中，维布妥昔单抗联合一线AVD化疗（A+AVD）相较于ABVD显著改善了晚期cHL患者的PFS，这导致了FDA的批准。延长随访后，接受A+AVD对比ABVD的患者死亡风险降低了41%，6年OS率分别为94%和89%。这一成就是cHL领域的历史性突破，是迄今为止唯一一项证明相对于经典ABVD具有OS优势的研究。此外，将维布妥昔单抗整合到一线化疗骨架中显著改善了高危儿童cHL患者的无事件生存期。
2024年，两项改变实践的研究在新诊断的晚期cHL中发表。通过先前的一项随机2期研究，维布妥昔单抗被整合到BEACOPP-esc中，并进行了关键修改，包括用达卡巴嗪替代丙卡巴肼，以及使用4天地塞米松代替14天泼尼松。基于HD18，GHSG HD21是一项开放标签的非劣效性试验，针对未经治疗的IIB期（有风险因素）和III/IV期患者，将患者随机分配至PET引导的维布妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、达卡巴嗪、地塞米松（BrECADD）组或BEACOPP-esc组。患者接受2个周期的BrECADD或eBEACOPP；PET2阴性的患者再接受2个周期的指定方案（总共4个），而PET2阳性的患者再接受4个周期（总共6个）。该试验达到了其共同主要终点：与BEACOPP-esc相比，PET引导的BrECADD具有非劣效性且治疗相关发病率更低。一项事后优效性分析显示BrECADD相较于BEACOPP-esc具有PFS改善。接受BrECADD的PET2阴性和阳性患者的4年PFS率分别为96.8%和90.3%。但是，HD21研究中36%的患者为PET-2阳性，高于其他当代晚期试验报道的11%-20%的PET-2阴性率。
SWOG1826（S1826）北美联合试验将970例年龄在12-82岁的未经治疗III/IV期cHL患者随机分配至6个周期纳武利尤单抗-AVD组或A+AVD组（NCT03907488）。值得注意的是，S1826和ECHELON-1研究入组的患者年龄≥60岁且仅包括III/IV期疾病。此外，S1826未使用反应适应性PET成像，因为先前一项ABVD PET引导的研究显示，近四分之一的PET2阴性患者经历了复发（即所有复发事件中有76%发生在PET2阴性患者中）。在S1826中位随访2.1年时，纳武利尤单抗-AVD相较于A+AVD产生了更长的PFS。此外，纳武利尤单抗-AVD的耐受性普遍优于A+AVD；输血罕见，中性粒细胞减少性发热和免疫相关事件不常见。确认该研究中PFS的持久性并确保长期不会出现新的毒性将是至关重要的。
HD21和S1826均代表了该领域的重大进展。尽管BrECADD相较于基于ABVD的方案具有更高的急性毒性，但其治疗强度使得三分之二的PET2阴性患者能够在12周内完成化疗。然而，治疗cHL仍然需要在最大化治愈率和最小化短期及长期毒性之间取得平衡。严重的急性后毒性出现相对较早（5-10年）并随时间呈指数级增长。这些急性后和晚期后果导致健康相关生活质量（HRQL）受损以及过高的过早死亡率。在最近的一项亚组分析中，与BEACOPP-esc相比，BrECADD与改善的HRQL相关，但仍需随访和比较纳武利尤单抗-AVD及其他一线方案下的HRQL以及急性后和晚期后果。
4.1、未来方向
在cHL领域存在一个关键的未满足需求，即需要识别比定性PET成像更稳健的预测患者结局的工具，例如肿瘤生物学（包括微环境）、ctDNA和动态基因组谱以及MTB。这些预后生物标志物必须被验证为治疗失败的预测因素，以及用于识别适合降阶梯治疗的低风险患者，特别是为了促成更精确的个体化癌症治疗。此外，应继续努力实现预后工具与基线预测性临床因素、影像学和生物学特征的战略性整合，以达到最优化的复合模型。HoLISTIC联盟的研究人员正在通过多状态和模拟模型创建决策工具，以预测基于不同治疗方案和中期PET结果的结局，并估计未来急性后和晚期效应的个体化风险。
05、老年患者的治疗
年龄≥60岁的老年cHL患者约占许多国家病例的20%-25%。历史上，老年HL患者的生存率显著低于年轻患者群体。这些较差的结局是多因素的，包括独特的疾病生物学（例如，混合细胞性和EBV相关疾病常见）、存在严重合并症以及体能状态差。后者导致患者无法耐受全剂量和按计划的化疗，并增加严重治疗相关毒性的发生率，尤其是败血症和博来霉素引起的肺损伤。老年综合评估（GA）对老年癌症患者的影响已得到广泛认可，大量分析已记录了GA在老年HL患者中的常见发生及其预后重要性。
全球范围内已重新努力研究老年cHL患者，包括GA的预后影响以及蒽环类药物对患者生存的重要性。总体而言，在当代时代，老年HL患者的结局似乎有所改善。对于初始治疗，提倡使用前期治疗（pre-phase therapy），基于蒽环类药物的化疗方案与体能状态良好（fit）的老年HL患者最稳健的结局相关。此外，前瞻性临床研究已将靶向治疗药物整合到一线治疗模式中。
5.1、体能状态良好的老年患者
反应适应性治疗在老年cHL患者中尚未得到充分研究，但如果使用ABVD治疗，应在两个周期后为所有患者，特别是那些中期PET-2扫描阴性的患者，省略博来霉素。在一项多中心2期临床试验中，老年HL患者先接受两次单药维布妥昔单抗（BV），随后序贯进行AVD化疗，然后进行单药BV巩固治疗；2年PFS率和OS率分别为84%和93%。此外，累积疾病评定量表-老年版（CIRS-G）合并症评分（即<10 对比 ≥10）或工具性日常生活活动能力（ADL）的丧失强烈预测了患者结局。
对3期ECHELON-1研究中治疗的186例年龄≥60岁患者的结局进行了分析。最近，报道了一项同步纳武利尤单抗-AVD的单臂2期多机构研究。中位随访49个月时，生存率稳健。基线GA与结局无相关性，尽管大多数患者体能状态良好。此外，还报告了S1826研究中治疗的老年患者预设亚组分析结果。纳武利尤单抗-AVD的耐受性优于A-AVD，中位随访2.1年时，N-AVD组2年PFS为89%，而BV-AVD组为64%。最后，尽管发热性中性粒细胞减少发生率较高且剂量调整频繁，但在GHSG HD21反应适应性研究中使用BrECADD治疗老年cHL患者的2期子研究中，生存率非常出色。
5.2、体能状态欠佳或虚弱的老年患者
对于客观分类为体能状态欠佳或虚弱（unfit or frail）的cHL患者，最佳治疗方案尚不明确。体能状态欠佳和经过高度选择的虚弱患者可考虑基于蒽环类药物的治疗，但需仔细考虑降低剂量和/或减少治疗周期数。最近有数据指导临床医生在老年cHL患者完全禁忌使用蒽环类药物时如何治疗。在一项前瞻性2期研究中，针对研究者判断不适合一线常规联合化疗的未经治疗老年HL患者使用单药维布妥昔单抗，客观缓解率（ORR）为92%（CRR 72%）。然而，复发率很高。该研究方案修订为联合同步苯达莫司汀或达卡巴嗪。苯达莫司汀组因意外毒性（包括几例治疗相关死亡）提前关闭。另一治疗组在维布妥昔单抗基础上添加了纳武利尤单抗，结果对于该老年cHL患者群体令人鼓舞，中位PFS为47.2个月。
06、结论
过去十年间，新诊断经典霍奇金淋巴瘤的治疗格局取得了显著进展，这主要得益于预后评估的优化、疗效适应性治疗技术的完善，以及以关键性前瞻性临床试验为核心的循证医学推动，尤其是新型靶向药物被纳入一线治疗方案。
对于早期疾病，PET反应适应性成像的使用带来了治疗方法的精细化，在平衡即时疗效与最小化急性后及长期毒性的前提下，特别明确了放疗的影响以及化疗的剂量和类型。在青少年和成人晚期cHL中，维布妥昔单抗和检查点抑制剂的整合开启了一个新的治疗时代，改善了患者结局，包括超过90%的PFS率。此外，老年cHL患者的结局显著改善，部分原因在于对该患者群体独特需求的理解以及整合了靶向治疗药物的GA相关方案的设计。
cHL领域的未来方向强调需要进行前瞻性临床试验，整合动态临床预测模型、MTB、ctDNA及其他生物标志物，以确立治疗效果的预测因素，从而可能为患者提供个体化治疗方案。一线治疗的持续创新，加上解决特定人群未满足需求的努力，有望进一步提高所有cHL患者的生存率并保持其生活质量。