边缘区淋巴瘤（MZL）是第二常见的惰性B细胞淋巴瘤，根据病变部位分为三个临床亚型：结外边缘区淋巴瘤（通常起源于黏膜相关淋巴组织）、结节性边缘区淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤（常伴循环绒毛淋巴细胞）。该疾病是抗原驱动型恶性肿瘤的典型代表，现有证据表明消除抗原触发因素可导致部分病例淋巴瘤消退。尽管预后良好，但疾病仍无法治愈，多数患者需接受反复治疗以实现长期控制。当前一线治疗策略包括利妥昔单抗单药治疗及化疗免疫治疗，复发/难治性病例则迎来突破性进展。新兴疗法包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗和T细胞衔接双特异性抗体，早期研究显示良好前景。在2025 ICML上，美国芝加哥大学医学中心Sonali M. Smith教授系统阐述了MZL的三个亚型，并重点讨论了初治及复发/难治性病例的治疗策略。
 

领域现状
 

边缘区淋巴瘤（MZL）是起源于生发中心后记忆B细胞的成熟B细胞恶性肿瘤，构成第三常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤及第二常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤。正常边缘区B细胞是免疫系统的重要组成部分，可分布于结内和结外组织。常见结外部位包括派氏斑、胃肠道及皮肤等含淋巴组织的器官。确诊MZL需获取足够量的受累淋巴结或结外组织，病理特征显示单核样B细胞克隆性增殖，免疫表型为CD20阳性、CD5和CD10阴性，且MYD88突变多为阴性。极少数病例可出现CD5阳性或MYD88突变。

MZL整体发病率较低，美国SEER数据库显示年新发病例约7460例，与霍奇金淋巴瘤发病率相近。但作为惰性肿瘤，其5年生存率达90%，故实际患病率显著更高。MZL包含三个明确亚型：结外黏膜相关淋巴组织MZL（EN MZL）、淋巴结MZL（NMZL）和脾MZL（SMZL）。各亚型分布存在差异，SEER数据显示EN MZL占61%、NMZL占30%、SMZL占9%，但其他研究报告显示NMZL（1%～5%）和SMZL（20%～30%）的发生率均低于EN MZL。三者具有共同特征：均源于相同前体细胞、病理形态相似、NF-κB信号通路常失调，但在临床表现、致癌驱动因素及治疗策略上存在差异。

EN MZL是最常见亚型，典型表现为抗原驱动的逐步恶性转化。细菌、病毒及自身抗体等多种抗原可刺激B细胞增殖并最终形成自主性克隆。该亚型常呈局限性病变，预后良好。特定部位病变与外源性或自身免疫性抗原相关，消除致病触发因素可诱导淋巴瘤消退的典型案例包括幽门螺杆菌根除治疗：近期一项包含2936例患者的Meta分析显示，三联或四联抗菌方案可使75%患者获得完全缓解。存在t(11;18）易位的患者对幽门螺杆菌治疗反应较差，且易出现疾病播散及无进展生存期缩短。局限性残余病变可采用系统性治疗或极低剂量放疗。

脾MZL以脾大、早饱、腹部胀满为主要表现，外周血常可见特征性绒毛淋巴细胞。此类细胞在极周呈现钝性突起，与毛细胞白血病细小的放射状突起不同。约70%的SMZL存在7q22-36杂合性缺失。流行病学研究显示该病与丙型肝炎病毒感染相关，部分病例报告显示清除病毒可诱导淋巴瘤消退，但该结论尚未被一致证实。传统上，症状性脾大患者采用脾切除术治疗，但新型系统性治疗方案可能延缓或避免手术需求。

淋巴结MZL病理表现多样，可呈现EN MZL或SMZL特征但缺乏相应临床证据。30%～40%患者伴骨髓受累，多数初诊时即为弥漫性病变。病理常可见免疫母细胞，且转化为弥漫大B细胞淋巴瘤的风险较高。近期研究发现PTPRD基因可作为NMZL的新型标志物，约20%病例存在该基因突变，而其他MZL亚型未见。NMZL治疗策略与滤泡性淋巴瘤相似，多数患者需在出现症状性进展时启动系统性治疗。

治疗策略与获批方案

对于播散性MZL患者，首要决策是是否启动治疗。与其他惰性淋巴瘤类似，无症状患者可安全观察。GELF标准可作为重要参考，常见治疗指征包括即将发生或已存在的器官功能障碍、血细胞减少或B症状。SMZL患者常因早饱或腹部膨隆就诊。PET/CT是优选分期手段，但需注意胃肠道病变可能被生理性摄取掩盖，皮肤病变可能漏检。尽管MZL专用临床试验较少，但研究数据正逐步积累。多数临床试验数据源于大型试验的MZL亚组分析，终点设定多参考滤泡性淋巴瘤。直至近期，主要研究仍聚焦于抗CD20单抗联合或不联合化疗，但靶向治疗和T细胞衔接疗法的最新数据令人振奋。

01、利妥昔单抗

利妥昔单抗是多数患者的核心治疗药物，对低肿瘤负荷疾病控制效果显著。但MZL单药利妥昔单抗的应答率低于滤泡性淋巴瘤，尤其是NMZL和EN MZL。美国协作组E4402（RESORT试验）比较了利妥昔单抗单药维持治疗与按需治疗的疗效，纳入71例MZL患者（主要为EN MZL和NMZL），总应答率52%，完全缓解率13%。值得注意的是，5例SMZL患者均获得缓解，其中2例完全缓解。与整体队列一致，维持治疗组至治疗失败时间更长，但总生存无差异。其他研究证实利妥昔单抗单药在SMZL中疗效显著，一项纳入85例SMZL的研究显示总应答率95%，完全缓解率71%；扩大队列的长期随访显示半数以上患者10年仍无进展。这些数据促使利妥昔单抗取代脾切除术成为SMZL的一线标准治疗。

化疗免疫治疗对高肿瘤负荷患者活性显著，且与利妥昔单抗存在协同效应。IELSG-19试验初始设计比较苯丁酸氨芥与利妥昔单抗+苯丁酸氨芥，后续修订增加利妥昔单抗单药组。454例入组患者中位随访超7年，利妥昔单抗+苯丁酸氨芥组5年无事件生存率68%优于单药组的50%，但总生存率均达90%无显著差异。

其他方案如苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR方案）也显示活性。MALT 2008-01 II期试验采用剂量调整的BR方案治疗初治EN MZL，治疗策略为3周期后完全缓解者接受1周期巩固（共4周期），部分缓解者继续3周期。60例患者中75%在3周期后达完全缓解，6周期后完全缓解率100%，7年无进展生存率93%。BRISMA/IELSG36试验评估BR方案治疗初治SMZL，51例患者主要应答率91%（完全缓解+部分缓解），5年无进展生存率83%。研究者发现微小残留病检测对预后预测价值显著，尤其适用于早期应答者。另一项纳入所有MZL亚型的II期试验中，65例初治患者接受BR方案治疗，总应答率89.2%，完全缓解率58.5%，各亚型均显示高活性，6年无进展生存率72%，总生存率优异。总体而言，BR方案在需要化疗免疫治疗的MZL患者中活性显著。

02、来那度胺

来那度胺是靶向Cereblon（CRBN）的免疫调节剂，与抗CD20单抗具有协同效应。初期II期试验纳入27例可评估MZL患者，来那度胺联合利妥昔单抗（LenR方案）总应答率89%，中位随访75个月显示中位无进展生存期59.8个月，5年总生存率96%。奥地利多中心试验在初治及复发患者中验证LenR方案，混合队列应答率80%。AUGMENT试验比较LenR与利妥昔单抗单药治疗复发（非利妥昔单抗难治）惰性淋巴瘤，但MZL亚组样本量小，未检出显著差异。当前LenR方案已被NCCN等指南列为可选方案，但新型疗法可能逐步取代其地位。

03、BTK抑制剂

MZL治疗领域的突破性进展则是靶向药物的开发。B细胞受体信号通路在MZL中持续激活，BTK抑制成为极具前景的治疗策略。首代共价BTK抑制剂伊布替尼在63例重度预处理MZL患者中显示应答率58%，中位应答持续时间27.6个月，中位无进展生存期16个月。研究者指出，既往接受过化疗免疫治疗（对比仅利妥昔单抗）及缺乏NF-κB突变是预后不良因素。

第二代共价BTK抑制剂泽布替尼和阿可替尼在复发/难治性MZL中亦显示活性，其中泽布替尼已获美国和欧盟批准。初始探索性试验（BGB-3111-AU-003）纳入20例患者，应答率达80%。关键性MAGNOLIA试验是国际多中心II期研究，68例患者接受泽布替尼160mg每日两次治疗，中位随访27.4个月，总应答率68%，中位应答持续时间、无进展生存期及总生存期分别达73%、71%和86%。安全性方面，3级中性粒细胞减少发生率12%。阿可替尼近期报告显示，40例重度预处理患者应答率53%，3级中性粒细胞减少发生率14%，但尚未获批MZL适应症。

新兴治疗策略

PI3K-Akt-mTOR通路是多种B细胞恶性肿瘤的重要致癌通路，MZL中PI3Kδ亚型常过度表达和失调。首代PI3Kδ抑制剂idelalisib因显著感染和免疫相关毒性限制应用。新一代PI3Kδ抑制剂正在积极研发中，近期在MZL中报道的parsaclisib显示初步活性，但其确切作用仍需进一步验证。
 

T细胞衔接疗法取得突破性进展。CAR-T细胞治疗已改变多种淋巴瘤治疗格局，但尚未获批MZL适应症。ZUMA-5试验是评估axicabtagene ciloleucel（axi-cel）治疗滤泡性淋巴瘤和MZL的国际多中心II期研究，MZL亚组（n=23可评估）初始数据显示，中位随访17.5个月时总应答率79%，完全缓解率15%，中位无进展生存期仅12个月。需注意的是，MZL患者年龄更大且IV期比例更高。该组神经毒性发生率较高（所有级别71%，3-4级38%）。近期5年随访更新显示，扩大后的MZL队列超半数患者5年内无需后续治疗，尽管神经毒性发生率略高于滤泡性淋巴瘤，但总体病例数仍较少。该数据能否支持获批尚待观察。

最新T细胞衔接疗法是双特异性抗体（BsAb），同时靶向B细胞和T细胞抗原。已获批的CD20xCD3双特异性抗体包括格菲妥单抗、epcoritamab、莫妥珠单抗和odronextamab，但均未获批MZL适应症。早期试验中纳入的少量MZL患者显示鼓舞人心的结果。多项正在进行的研究值得期待，包括obinutuzumab联合格菲妥单抗（NCT05783596）、莫妥珠单抗联合抗体偶联药物维泊妥珠单抗（NCT05169658）、odronextamab单药（NCT03888105），以及LYSARC发起的III期随机试验比较莫妥珠单抗联合来那度胺与研究者选择方案（NCT06006117）。

总 结

总体而言，B细胞恶性肿瘤包括MZL在内正迎来治疗革新。专注MZL的临床试验增加将带来更多治疗选择，尽管面临病理异质性、共识终点缺乏、分期及疗效评估挑战、疗效评估周期长等障碍，但患者需求迫切，未来发展前景光明。

Sonali M. Smith

芝加哥大学医学系Elwood V. Jensen 医学教授

血液/肿瘤科主任

癌症服务线联合负责人以及淋巴瘤项目联合主任

她是一位淋巴瘤领域的临床研究者，也是霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的临床专家。自2001年起担任芝加哥大学教职以来，她已在同行评审期刊上发表论文200余篇，并撰写过25篇以上关于淋巴恶性肿瘤的综述文章。她特别关注靶向药物和通路抑制剂的研究，并作为第一作者或通讯作者在协作组试验及研究者发起试验中发表成果。

她在多个学术组织担任领导职务，包括：SWOG淋巴瘤委员会副主席、淋巴瘤研究基金会科学顾问委员会现任前任主席（immediate past-Chair）、美国临床肿瘤学会（ASCO）传播委员会前任主席、ASCO年会科学委员会前任主席（2022年）、2022年美国癌症研究协会（AACR）恶性淋巴瘤进展会议联合主席、美国血液学会（ASH）血液系统恶性肿瘤会议联合主席。

2025年，当选为ASCO董事会成员，任期四年。她还是国际女性淋巴瘤组织（Women in Lymphoma, WiL）的创始成员及指导委员会成员之一。