意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）是指浆细胞最小程度的克隆性扩增，通常通过检测到少量血清单克隆蛋白而发现。对于大多数（但非全部）患者而言，少量单克隆蛋白的存在在发现时或随时间推移均无临床意义。然而，至关重要的是，在发现时及后续进行审慎而合理的评估，因为这些单克隆蛋白可能代表显著的病理状况，包括多发性骨髓瘤、低级别淋巴瘤或属于具有临床意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGCS）范畴内的任何疾病；MGCS包括但不限于免疫球蛋白轻链淀粉样变性及POEMS综合征。在第18届ICML上，梅奥诊所Angela Dispenzieri教授详细讲授了MGUS与MGCS的最新进展。

MGUS常见于50岁以上人群，发病率约4%，且随年龄增长呈上升趋势。其诊断标准包括：血清单克隆蛋白浓度＜3g/dL、无CRAB特征（高钙血症、肾功能衰竭、贫血、骨病变）或多发性骨髓瘤定义事件（MDE），以及骨髓中克隆性浆细胞（或淋巴样细胞）比例＜10%（表1）。尽管Waldenström与Kyle首次描述了单克隆蛋白的存在，但Kyle提出的MGUS术语更具临床价值，因并非所有单克隆蛋白携带者均呈良性病程，而Jan Waldenström提出的“良性单克隆丙种球蛋白病”术语存在局限性。MGUS需与冒烟型骨髓瘤（冒烟型华氏巨球蛋白血症）及具有临床意义的单克隆丙种球蛋白病谱系疾病相鉴别（表1）。

流行病学特征

MGUS的患病率随年龄增长、男性、非洲裔、肥胖以及MGUS或骨髓瘤家族史而升高。毒素暴露也是一个危险因素。描述MGUS流行病学及风险最重要的研究来自梅奥诊所，这些研究正由冰岛研究“冰岛筛查、治疗或预防多发性骨髓瘤”（iStopMM研究）所补充。iStopMM是唯一一项评估筛查多发性骨髓瘤及其前体疾病益处与危害的随机研究。该研究通过血清蛋白电泳（SPEP）和血清免疫球蛋白游离轻链（FLC）检测筛查了75,422名1975年或更早出生的冰岛人，对疑似存在M蛋白者进一步行免疫固定电泳。基线时筛查对象中3725人（4.9%）患有MGUS。这一比例与Olmsted观察到的4.2%相对可比，尽管冰岛研究中由于Binding Site检测方法观察到的“轻链漂移”，轻链型MGUS的比率可能更高。

报告的患病率受所用筛查方法影响。早期研究仅使用SPEP筛查；随后加入FLC检测进一步提高了单克隆免疫球蛋白血症的检出率。如今存在更灵敏的检测单克隆蛋白的方法，若常规应用将进一步提高MGUS的患病率。例如，在Olmsted队列中，50岁及以上个体中MGUS患病率在仅使用SPEP筛查时为3.2%，加入血清FLC筛查后为4.2%，再加入质谱筛查后升至5.1%。尽管这些灵敏工具可能有助于我们更好地理解导致MGUS及其潜在恶性进展的最早期事件，但在日常临床实践中，最灵敏的检测方法用于普通人群筛查价值有限。然而，它们在监测接受克隆导向治疗的恶性克隆患者微小残留病以及筛查潜在MGCS方面具有作用。

诊断要点

MGUS属于克隆性扩增谱系的一部分。在MGUS与活动性骨髓瘤或华氏巨球蛋白血症之间存在冒烟型骨髓瘤和冒烟型华氏巨球蛋白血症。大多数MGUS为IgG型，其次是IgM型、IgA型和轻链型。IgD型MGUS相当罕见。MGUS的诊断仅基于克隆负荷且无终末器官损害。在考虑CRAB或MDE存在时，归因至关重要。例如，同时患有缺铁性贫血和MGUS的患者虽有CRAB成分之一（贫血），但该贫血不可归因于单克隆免疫球蛋白血症，因此不符合真正的CRAB标准。
 

目前尚无临床可用的分子学方法区分MGUS与冒烟型骨髓瘤（或冒烟型华氏巨球蛋白血症）或多发性骨髓瘤（或华氏巨球蛋白血症），但该领域有大量研究。对于浆细胞克隆，已知IgH易位、超二倍体和13号染色体缺失是启动事件，但不足以导致进展。研究正在定义MGUS样表型、微环境与免疫功能状态、抑癌基因单核苷酸变异以及APOBEC突变特征，这些未来可能有助于阐明浆细胞疾病谱系中的差异。驱动IgM型MGUS患者进展的机制也可能不同。

MGUS的诊断多为偶然发现，最常见的指征包括生化组合检测中总蛋白升高、血沉增快，或作为不明原因症状患者大型检查的一部分。一项研究中，单克隆蛋白筛查的前五大指征为神经病变（20%）、肾脏疾病（14%）、贫血（13%）、骨病或结缔组织疼痛（13%）及皮肤疾病（6%）。高钙血症作为指征较少见（3%）。在一般临床实践中，基于单一CRAB特征识别出多发性骨髓瘤的可能性约为百分之一。目前不推荐对普通人群进行MGUS及相关疾病的筛查。更多信息将来自iStopMM研究，其主要终点是比较接受随访与未接受随访的MGUS个体5年总生存率。

IgM型与非IgM型MGUS的差异

IgM型MGUS与非IgM型MGUS的主要区别在于其预期进展率以及进展时通常转化的疾病。IgM由个体发育早期阶段的细胞分泌，因此会进展为淋巴或淋巴浆细胞恶性肿瘤，而非浆细胞恶性肿瘤。分泌IgM单克隆蛋白的多发性骨髓瘤少于1%。携带IgM单克隆蛋白的个体（至少通过SPEP和FLC筛查时）比携带IgG、IgA、IgD或FLC型MGUS的个体具有更高的进展风险。

进展风险评估

预测进展为恶性肿瘤的最佳风险评分仍是Rajkumar等发表的评分系统。该评分根据M蛋白峰值大小（≥1.5 g/dL）、同种型（IgA或IgM）和血清游离轻链比值异常各赋予1分风险。0分为低风险，年进展风险为0.25%；1分为低中风险，年进展风险为1%；2分为中风险，年进展风险为2%；3分为高风险，年进展风险为4%。鉴于MGUS患者通常为老年人且患病率随年龄增长，结合死亡竞争风险考虑进展率是恰当的，其20年进展风险分别为2%、10%、18%和27%。iStopMM研究中MGUS患者的风险组分布与Olmsted研究相似：低风险（38% vs 39%）、低中风险（36% vs 37%）、高中风险（26% vs 20%）和高风险（0.2% vs 5%）。梅奥研究中似乎存在比iStopMM队列更多的高风险MGUS患者。
 

过去十年中，Binding Site FLC检测存在“轻链漂移”问题，其κ轻链正常范围偏移导致异常升高的FLC比值数量过多。这些假性异常的FLC比值不仅增加了轻链型MGUS的“患病率”，还可能提高任何MGUS患者的风险评分。Mæng等在摘要中应用了iStopMM登记库定义的年龄和肾脏参考区间，对丹麦淋巴增生性癌症研究中心数据登记库中2008至2023年间ICD10编码为MGUS的患者进行了分析，仅纳入具有相关实验室数据（包括FLC检测、肌酐和可检测M蛋白）的患者。6401名个体符合纳入标准。使用旧参考范围时FLC比值异常的个体数量是使用iStopMM参考范围时的两倍。中位随访时间为4.1年，5.4%的个体出现进展。在如此短的随访期内，将更多个体归入较低风险类别并未影响5年进展率。更长的随访时间和完整论文的细节备受期待。除M蛋白峰值大小、重链同种型和异常FLC比值外，其他风险因素还包括非受累免疫球蛋白受抑、轻链糖基化以及多克隆浆细胞（相对于克隆性浆细胞）百分比。

基础评估流程

首次发现单克隆免疫球蛋白血症时，需进行全面的系统回顾，以确认患者不仅未患多发性骨髓瘤，也未患其他具有临床意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGRS）。必需的实验室检测包括全血细胞计数、肌酐、碱性磷酸酶、蛋白电泳加免疫固定、血清免疫球蛋白游离轻链、免疫球蛋白定量以及尿蛋白过量筛查。是否进行骨影像学检查和/或骨髓活检加骨髓瘤FISH检测应个体化决定。若系统回顾和初步血液检查无可疑发现，且为梅奥低风险MGUS评分的个体，则无需进行骨髓或横断面影像学检查。低中风险患者同样适用此原则。对于中风险和高风险患者，必须考虑其他因素，如患者年龄、合并症及患者意愿。进行影像学检查对患者而言比骨髓活检更简便，也更可能改变治疗计划。例如，MRI或PET上出现2处及以上局灶性骨髓病变或骨骼CT上溶骨性病变即符合骨髓瘤定义性病变的标准。选择何种高级影像学检查（全身MRI或CT/PET）是基于检查可及性以及现有心脏起搏器、幽闭恐惧症等因素的临床决策。影像学显示存在显著的骨髓替代可能影响是否进行骨髓活检的决定。对于看似低中风险甚至中风险的IgM型MGUS无症状患者，淋巴结肿大的存在通常仅改变监测频率，不影响管理方案。进行骨髓活检很少改变管理，因为携带小M蛋白峰值、低轻链水平且无贫血的患者，其骨髓中浆细胞或淋巴浆细胞比例超过60%的情况极为罕见。iStopMM研究组有一个算法，可根据重链同种型、M蛋白浓度、FLC比值以及IgG、IgA和IgM总浓度预测骨髓浆细胞比例达到或超过10%的可能性。骨髓浆细胞比例较高可能影响随访频率（例如冒烟型骨髓瘤或冒烟型华氏巨球蛋白血症每3个月随访一次，而MGUS每年一次）。

随访策略

完成初次评估后，下一次随访应在约6个月后进行，以确保首次测量结果并非患者克隆或临床状态指数级变化的开端。随访内容与初次评估相似，包括全面系统回顾，考虑骨髓瘤（或华氏巨球蛋白血症）、AL淀粉样变性及其他MGCS的可能性。最低评估项目包括全血细胞计数、肌酐、碱性磷酸酶、SPEP、血清游离轻链和尿蛋白过量评估。关于高级影像学检查和骨髓活检的决定与诊断时类似。只要6个月内的病史、血液和尿液评估结果与基线相比无变化，则无需重复（或首次进行）高级影像学检查或骨髓活检。此后，采用相同策略进行年度评估是合适的。

具有临床意义的单克隆免疫球蛋白血症

尽管MGUS的定义基于克隆负荷，但存在一类重要的临床实体，称为具有临床意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGCS）。这些实体包括克隆负荷可能不高，但克隆细胞产生的单克隆蛋白或其他体液介质对器官具有毒性的疾病。典型代表是免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性，该疾病可从看似MGUS的状态演变而来，而无明显的克隆进一步扩增。AL淀粉样变性是免疫球蛋白沉积病的一个例子。按受累器官系统对MGCS进行分类是一种有用的方法，最常受累的器官系统包括肾脏（MGRS）、皮肤和神经。

伴有肾脏病变的最常见诊断包括：AL淀粉样变性、单克隆免疫球蛋白沉积病、冷球蛋白血症、免疫触须样肾小球病、伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎、晶体储存性组织细胞增多症、C3肾小球肾炎以及近端肾小管病（如获得性范可尼综合征）。其中一些是系统性疾病，而另一些仅累及肾脏。对于AL淀粉样变性等系统性疾病，在适当的临床背景下，替代部位的活检即可诊断。相反，诊断获得性范可尼综合征、免疫触须样肾小球病和伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎则需肾脏活检。值得注意的是，这些MGRS大多主要累及肾小球而非肾小管（例外是获得性范可尼综合征和其他轻链近端肾小管病），因此观察到的是非特异性蛋白尿（而非大量尿M蛋白）。
 

最常影响皮肤的实体包括硬性粘液水肿、渐进坏死性黄色肉芽肿、Schnitzler综合征、获得性皮肤松弛症、冷球蛋白血症、AL淀粉样变性、POEMS综合征、冷凝集素病。

影响神经的实体包括POEMS综合征（多发性神经根神经病、脏器肿大、内分泌病、单克隆浆细胞病、皮肤改变）、伴单克隆蛋白的远端获得性脱髓鞘性对称性神经病（DADS-M）、慢性共济失调性神经病、眼肌麻痹、IgM副蛋白、冷凝集素和二唾液酸抗体（CANOMAD）。散发性晚发型线状体肌病（SLONM）影响肌肉。
 

其他不易归类的系统性疾病包括毛细血管渗漏综合征（也称为Clarkson综合征）和TEMPI综合征（毛细血管扩张、促红细胞生成素升高及红细胞增多症、单克隆免疫球蛋白血症、肾周液体积聚、肺内分流）。单克隆免疫球蛋白血症相关的血栓形成倾向和骨病意义也已见报道。

除AL淀粉样变性和轻链沉积病外，关于这些疾病管理的数据大多为个案报道。对于AL淀粉样变性、POEMS综合征、轻链沉积病、TEMPI综合征和I型冷球蛋白血症等系统性疾病，治疗目标是潜在的克隆（多为浆细胞而非淋巴细胞）。对于渐进坏死性黄色肉芽肿和硬性粘液水肿等皮肤病，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）被视为一线治疗，而抗IL-1治疗适用于Schnitzler综合征。IVIG也用于Clarkson病的预防性治疗。

对于许多具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白血症，克隆导向治疗是主要手段，但有时在肾脏单型性免疫球蛋白之外找到克隆可能困难。免疫触须样肾小球病与淋巴增殖性疾病及浆细胞疾病的关联频率相当。对于伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎，通常先尝试利妥昔单抗，随后使用硼替佐米。对于这些“肿瘤”负荷极低的肾脏疾病，常需依赖肾脏反应而非血液学反应。部分情况下可考虑肾移植，但若存在持续的单克隆蛋白，伴单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎复发率高。对于较罕见的MGCS神经表现，可在DADS-M、CANOMAD和散发性晚发型线状体肌病中尝试IVIG，二线选择利妥昔单抗或其他克隆导向治疗。

专家简介

Angela Dispenzieri 

梅奥诊所医学、实验室医学和病理学教授

毕业于麻省理工学院和阿尔伯特·爱因斯坦医学院。她在梅奥诊所完成了内科、血液学和肿瘤学的住院医师培训和专科培训，并于1998年加入梅奥诊所。

Dispenzieri 博士担任多项领导职务，例如梅奥诊所癌症中心临床研究委员会副主席、梅奥诊所血液学研究主席以及国际淀粉样变性学会主席。她曾获得多项荣誉和奖项，包括 Serene M. 和 Frances C. Durling 教授奖、梅奥诊所医学部杰出研究员奖以及梅奥诊所杰出临床医生奖。她在浆细胞疾病、淀粉样变性、Castleman 病和病毒治疗领域拥有丰富的研究经验和著作。