编者按：新元启幕，津门聚贤。2026年1月9日-11日，第六届中国血液学科发展大会（CASH）在天津盛大召开。本次大会汇聚国内外血液学领域顶尖专家，紧扣学科前沿与国家健康战略需求，深度交流最新研究成果，共探学科发展新方向。作为当前最具突破性的前沿治疗手段，通用型CAR-T相关研究进展备受瞩目。会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀北京大学魏文胜教授及其课题组成员拉毛切忠博士接受采访，分享团队在通用型CAR-T策略优化与临床研究方面的关键进展，并展望其未来亟需解决的核心挑战及广泛应用前景。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：您团队在2025年Cell杂志上发表的“糖基化屏蔽”策略，通过敲除SPPL3基因使CAR-T细胞表面形成致密糖基化修饰层，成功解决了通用型CAR-T面临的免疫排斥和移植物抗宿主病两大难题。能否请您详细阐述这一技术相比传统TCR敲除策略的核心优势？

在现有临床前与早期临床数据中，“糖基化屏蔽”策略有望同时缓解免疫排斥与移植物抗宿主病（GvHD）风险。传统T细胞受体（TCR）敲除主要是为了解决GvHD，但对宿主抗移植物（HvG）排斥以及比如Fas/FasL介导AICD的清除机制并不能解决。我们这项工作中通过敲除SPPL3基因带来的糖基化改变同时覆盖了多条清除路径：包括抵抗Fas相关清除/AICD，抵抗同种异体T细胞识别以及抵抗NK细胞的清除。

此外，传统TCR敲除策略在“防GvHD”的同时，也可能牺牲TCR提供的生存/稳态信号，使长期持久性更难。而敲除SPPL3的策略可以减弱TCR信号，从而在减弱移植物抗宿主（GvH）反应的同时，通过保留TCR延长通用型CAR-T的长期持久性。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：您团队在I期试验中采用SPPL3和TCR双敲除策略治疗9例患者，客观缓解率100%，完全缓解率66.7%，且无≥2级GvHD。能否分享该试验的关键发现？特别是TCR在维持CAR-T细胞持久性中的作用，以及后续仅敲除SPPL3、保留TCR的同情用药研究结果如何？

在这项I期试验中，我们观察到一个非常重要的现象：尽管回输制剂中CD3⁺细胞比例低于0.3%，但在体内仍出现残余CD3⁺TCR⁺CAR-T细胞的显著扩增。在骨髓恢复阶段，10例（包含1例同情用药）患者中有7例出现这类细胞扩增，其中部分患者的扩增与外周B细胞持续缺失同步发生，提示其可能参与长期疾病控制。

我们还观察到一个具有代表性的病例：患者在治疗后期肿瘤病灶一度增大，但在未接受任何额外抗肿瘤治疗的情况下，随后出现了自发性缩小和塌陷；而这一过程恰好与CD3⁺TCR⁺CAR-T细胞在体内的扩增同步发生，进一步支持了TCR在长期疾病控制中的潜在作用。

从动力学上看，这些保留TCR的CAR-T细胞在体内扩增超过100倍，并持续存在2个多月，进一步提示TCR相关信号有助于维持CAR-T的体内扩增能力和持久性。

后续我们在临床前研究中进一步验证了TCR对CAR-T长期存活的重要作用。在此基础上，我们开展了仅敲除SPPL3、保留TCR的同情用药探索：在6个月随访时仍可检测到CAR信号/细胞学证据，并可观察到持续到约180天的B细胞抑制；同时未看到典型或临床显著的GvHD。治疗过程中可能出现CRS/ICANS等免疫相关反应，但总体可控并经处理缓解。这些结果支持在保障安全性的前提下，保留TCR有助于提升疗效的持久性。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：从血液系统恶性肿瘤到自身免疫性疾病，通用型CAR-T的应用场景正在拓展。结合您团队的研究实践，未来通用型CAR-T在这两类疾病的临床转化与推广中，还需突破哪些核心瓶颈？在多中心临床试验设计、治疗方案个体化优化等方面，有哪些重点方向值得关注？

从临床需求上看，血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病对通用型CAR-T的要求本质上是不同的。在肿瘤治疗中，更希望CAR-T能够长期存在并持续监测复发；而在自身免疫性疾病中，则更强调短期、深度的免疫重塑效果。这也决定了两类疾病需要采取不同的通用型CAR-T设计和治疗策略。

同时，我们也注意到，通用型CAR-T在体内可能引发不同于传统自体CAR-T的免疫反应类型。未来需要更加清晰地界定哪些反应是可接受、可自限的生理过程，哪些才是真正需要临床干预的风险，这对其安全推广至关重要。

此外，患者个体差异仍然是通用型CAR-T临床转化中的重要挑战。患者的免疫重建状态、肿瘤负荷以及基础免疫环境差异，都会显著影响CAR-T的扩增动力学和疗效表现。因此，在多中心临床试验中，有必要结合生物标志物和动态监测数据，对给药剂量、治疗节律和随访策略进行更加个体化的优化。

总体而言，通用型CAR-T的下一步不只是“做得更强”，而是在更大人群、更复杂临床场景中，做到更可控、更稳定、也更可复制。这将决定它能否真正从探索性治疗走向广泛的临床应用。

专家简介

魏文胜 教授

北京大学

北京大学生命科学学院教授，北京大学生物医学前沿创新中心及北大-清华生命科学联合中心研究员，北京大学基因组编辑研究中心主任，昌平实验室领衔科学家。课题组长期聚焦于基因编辑技术、新型核酸药物与细胞治疗的研发，以及高通量功能基因组学技术的创新。研究方向涵盖癌症、感染等重大疾病的分子机制，致力于推动相关技术在遗传病与恶性肿瘤等疾病治疗中的转化应用。

拉毛切忠 博士

昌平实验室

博士毕业于北京大学，现为魏文胜教授课题组博士后，研究方向为高通量筛选及新型细胞治疗方法的开发。