编者按：急性淋巴细胞白血病（ALL）是成人中预后较差的血液系统恶性肿瘤之一。长期以来，成人ALL的治疗高度依赖强化联合化疗，尽管儿童ALL的治愈率已超过80%～90%，但成人ALL的5年总生存率长期停滞在50%左右。这一差距归因于多种因素，包括成人患者更高的合并症负担和化疗不耐受，以及不良基因组特征发生率的增加。
然而，近年来这一局面正在发生深刻变革。以贝林妥欧单抗（双特异性T细胞衔接器）、奥加伊妥珠单抗（InO，抗CD22抗体药物偶联物）和CAR-T细胞疗法为代表的免疫治疗，正逐步重塑ALL的治疗格局。近日，Blood Cancer Journal发表的一篇最新综述系统梳理了这些前沿进展，为临床实践提供了重要指引。
治疗策略：年龄分层与精准监测并行
当前成人ALL的治疗路径主要由患者年龄和免疫表型所驱动。在B细胞ALL中，治疗方案的制定呈现明显的年龄分层特征：年轻Ph阴性患者（<60岁）仍以强化化疗为骨架，但正积极将贝林妥欧单抗整合入巩固和维持治疗阶段；老年患者（≥60岁）采用InO联合贝林妥欧单抗联合低强度化疗的方案，而≥70岁的患者甚至采用完全去化疗的策略，以规避治疗相关的发病率和死亡率。
值得关注的是，治疗决策已从细胞形态学评估转向基于分子层面的精准监测。目前临床上利用灵敏度达10-6的二代测序（NGS）技术动态监测治疗反应，以判断哪些患者可能从CAR-T细胞治疗和/或异基因造血干细胞移植（alloSCT）中获益。
Ph阴性B细胞ALL：化疗减量时代的到来
年轻患者：免疫治疗替代化疗，疗效反而更优
E1910随机试验是首个证明贝林妥欧单抗在MRD阴性成人患者中带来生存获益的前瞻性研究。该试验结果显示，贝林妥欧单抗巩固为MRD阴性的患者带来了显著的生存优势，且这一获益在青少年和年轻成人以及具有高危分子特征（包括Ph-like ALL）的患者中均可观察到。
Hyper-CVAD联合贝林妥欧单抗方案则代表了一种更为激进的化疗减量策略。该方案将四个巩固化疗疗程替换为贝林妥欧单抗，使强化化疗疗程数从八个减少至四个，并将维持治疗从30个疗程缩减至15个。后续又进一步改良，在每隔一个疗程加入InO，进一步降低化疗强度。在75例中位年龄33岁的患者中，所有患者均达到完全缓解（CR），95%通过多参数流式细胞术达到MRD阴性，76%通过NGS达到MRD阴性。4年无事件生存率和总生存率分别达到83%和91%。
更令人瞩目的是，倾向性评分匹配分析显示，与Hyper-CVAD方案相比，Hyper-CVAD联合贝林妥欧单抗±InO方案的5年总生存率从63%提升至90%（P=0.006），5年无事件生存率从57%提升至86%（p=0.009）。这一结果的核心意义在于：在显著降低化疗强度和疗程的前提下，通过免疫治疗替代化疗，反而获得了更好的生存结局，提示贝林妥欧单抗和InO在一线治疗中的核心价值。
然而值得注意的是，近期合作组试验报告了在将抗体类策略纳入一线治疗时，出现了缓解期晚期毒性和死亡事件。这提示长期安全性监测至关重要。
老年患者：去化疗方案带来希望，但挑战犹存
老年Ph阴性B细胞ALL患者（≥60岁）历来是治疗中最具挑战性的群体。以InO和贝林妥欧单抗替代骨髓抑制性化疗的方案从根本上改变了这一局面。mini-Hyper-CVD联合InO和贝林妥欧单抗方案在83例患者（中位年龄67岁）中实现了99%的CR率（93% MRD阴性）和5年无进展生存率46%、总生存率50%的显著疗效。
但老年患者的治疗困境依然存在。在28例70岁及以上的患者中，20例（71%）死亡，其中17例（85%）为缓解期死亡。在≥60岁、特别是TP53突变的ALL患者中，治疗相关髓系肿瘤的累积风险高达20-25%。
基于这些发现，针对>70岁或≥60岁不适合化疗的患者，目前采用完全去化疗的InO-贝林妥欧单抗方案。在18例患者（中位年龄76岁；94%>70岁；50%伴TP53突变）中，94%达到CR/CRi，2年无事件生存率和总生存率分别为51%和50%。
尤为关键的是MRD的动态监测价值：第1疗程后达到MRD阴性的患者3年无事件生存率和总生存率分别为52%和100%，而MRD阳性患者的3年无事件生存率和总生存率均为0%。这一悬殊差异凸显了早期分子学反应在老年ALL中的预后分层价值。
CAR-T细胞治疗向一线前移
CAR-T细胞治疗是近年来ALL领域最具突破性的进展之一。在复发/难治性ALL患者中，肿瘤负荷较低的患者接受CAR-T细胞治疗可获得更好的疗效和更低的毒性。因此，将CAR-T细胞治疗前移至疾病负荷较低的巩固期/微小残留病阶段，有望降低细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率，同时缩短治疗周期并改善预后。
多项正在进行的II期研究在新诊断高危患者中采用CAR-T细胞作为巩固治疗，报告了接近100%的NGS MRD阴性率，以及90-100%的1年总生存率。目前临床上已将其整合入实践：对于诊断时具有高危特征的患者，以及接受贝林妥欧单抗后NGS MRD持续阳性的患者，采用obe-cel或brexu-cel进行CAR-T细胞巩固治疗。CAR-T细胞治疗后仍为NGS MRD阳性且CAR-T细胞扩增/持久性不佳的患者，则推荐接受alloSCT。
Ph阳性B细胞ALL：免疫治疗联合TKI成为新标准
Ph阳性ALL的治疗在过去数年间经历了范式转移。GIMEMA ALL2820 III期随机试验是首个证明贝林妥欧单抗-ponatinib方案优于传统化疗-伊马替尼方案的随机对照研究。该试验结果显示，贝林妥欧单抗-ponatinib组的CR率（94% vs 79%；P=0.001）和2个疗程后MRD阴性率（70% vs 59%；P=0.009）均显著更高。在中位随访23.4个月时，贝林妥欧单抗-ponatinib组的18个月无事件生存率显著优于化疗组（90% vs 74%；P=0.0015），18个月总生存率分别为94%和77%。
倾向性评分分析进一步证实，贝林妥欧单抗-ponatinib方案相较于Hyper-CVAD联合ponatinib方案，3年无进展生存率和总生存率均更优，且接受alloSCT的患者比例显著更低（3% vs 20%；P=0.029），总治疗时长更短，同时省略了强化化疗。
尽管整体疗效优异，仍有一小部分高危患者需要强化巩固治疗。基线WBC≥70×10⁹/L是多因素分析中与复发风险显著相关的独立因素。该亚群患者的3年累积复发率显著高于WBC<70×10⁹/L的患者（31% vs 6.7%；P=0.005），且11例复发患者中7例（64%）属于该亚群，其中5例（45%）为中枢神经系统复发。基于此，试验已修订，为这一亚群增加两个疗程的高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷巩固化疗。
另一个值得关注的亚群是IKZF1⁺基因型患者。在贝林妥欧单抗-达沙替尼方案中，IKZF1⁺患者的无病生存率显著低于非IKZF1⁺患者（46% vs 83%）。然而，在贝林妥欧单抗-ponatinib方案中，IKZF1⁺基因型与复发风险增加无关。这一发现提示，贝林妥欧单抗联合ponatinib的方案可能克服了IKZF1⁺在Ph阳性ALL中的不良预后影响。
MRD监测：精准治疗决策的基石
MRD监测在ALL治疗中已从预后评估工具演变为治疗决策的核心依据。在一项针对MRD≥10-4的II期研究中，贝林妥欧单抗治疗后的5年总生存率为60%，无复发生存率为49%。NGS的应用进一步细化了患者分层：在接受贝林妥欧单抗后实现NGS MRD阴性的患者中，2年无复发生存率和总生存率分别达到71%和100%；而未实现NGS MRD阴性的患者可从alloSCT中获益，2年无复发生存率达63%，远优于未移植者的10%（P=0.02）。
综合来看，这些结果提示：贝林妥欧单抗、可能还有InO，能让一部分在CR1期实现深度NGS MRD阴性的患者免除alloSCT。除KMT2A重排（KMT2Ar）患者外，Ph阴性高危ALL患者在诱导第1疗程后实现NGS MRD阴性者预后最佳，可能不需要alloSCT。然而，无论NGS MRD状态如何，KMT2Ar患者仍建议在CR1期进行alloSCT巩固。
T细胞ALL：亟待突破的领域
T细胞ALL约占ALL诊断的10-25%，但与B细胞ALL不同，近年来针对该亚型的新型药物开发较为有限。Hyper-CVAD方案的改良版本加入奈拉滨、聚乙二醇化门冬酰胺酶和维奈克拉后，46例患者的中位随访24个月时2年无进展生存率和总生存率均达88%，显著优于原方案。
CAR-T细胞治疗在T细胞ALL中的应用也正在积极探索。两项评估异基因碱基编辑（BE-CAR7）和第二代41BB（WU-CART-007）抗CD7 CAR-T细胞的I期试验，在R/R T细胞ALL/LBL患者中报告了≥73%的缓解率和高MRD阴性率（70-73%）。约20%的患者发生≥3级CRS，通常见于高肿瘤负荷患者。抗CD7 CAR产品的其他毒性包括长期血细胞减少和迟发性感染，尤其是使用供者来源产品及无法进行alloSCT的患者。
复发/难治性ALL：联合策略的整合
成人R/R ALL的预后历来较差。传统强化化疗在首次挽救治疗中的CR率约为40%，3年总生存率不足10-12%。在当前临床实践中，“剂量密集型”mini-Hyper-CVD-InO-贝林妥欧单抗方案在25例患者中实现了100%的总缓解率（CR率79%）和95%的NGS MRD阴性率。中位随访25个月时，2年无事件生存率和总生存率分别达69%和77%。
一项首次挽救治疗的患者分析进一步揭示：达到MRD阴性CR且首次缓解期>12个月的患者未能从alloSCT巩固中获益。反之，首次缓解<12个月和/或诱导后MRD阳性的患者则从alloSCT中获益。
新近批准的obe-cel CAR-T产品在R/R ALL中展现出与brexu-cel相似的疗效但更好的耐受性。FELIX试验中127例R/R ALL患者接受obe-cel治疗后，CR/CRi率达78%，2年无事件生存率43%，2年总生存率46%。在实现NGS MRD阴性以及输注后3个月CAR-T细胞持续存在的患者中，观察到更优的生存结局。
值得关注的是CNS复发患者的治疗进展。42例接受tisagenlecleucel治疗的患者总体CNS缓解率达100%，2年无事件生存率达90%。在14例随访超过4年的患者中，4年无事件生存率为65%，4年总生存率达93%。
结语与展望
成人ALL的治疗已从依赖联合细胞毒性化疗，逐步转向新型靶向治疗联合最小化或完全不含化疗的策略。这一治疗模式的现代化使Ph阴性和Ph阳性B细胞ALL患者的耐受性和预后均得到显著改善。
然而，仍有诸多挑战亟待解决。高危患者群体——包括KMT2A重排ALL、TP53突变ALL、复杂核型ALL、早期T细胞前体（ETP）ALL以及≥70岁的老年患者——仍需更优的治疗策略。未来通过将CAR-T细胞治疗整合至一线治疗、以及将新型疗法纳入标准治疗骨架，有望进一步推动ALL治疗结局的持续改善。
在追求更高治愈率的同时，“减法”理念正逐渐深入人心：减少化疗强度、缩短治疗周期、避免不必要的移植——这一切都建立在精准的分子监测和预后分层基础之上。
参考文献：
Jabbour E, Kantarjian H. Adult acute lymphoblastic leukemia: incorporation of recent advances into current treatment strategies. Blood Cancer J. 2026 Jul 4. doi: 10.1038/s41408-026-01566-z. Epub ahead of print. PMID: 42401567.