近日，一份由国际毛细胞白血病领域权威专家联合制定的《毛细胞白血病及其变异型患者诊断与管理更新共识指南》（Updated consensus guidelines for the diagnosis and management of patients with HCL and HCL variant）在Blood正式发布。该共识指南在2017版基础上，通过整合大量最新临床研究和真实世界数据，对经典毛细胞白血病（HCL）和HCL变异型（HCLv）的诊断、治疗及管理进行了系统性更新，为这一罕见血液系统恶性肿瘤的临床实践提供了全新路线图。
两种截然不同的罕见病，需要精准鉴别
HCL是一种少见的血液系统恶性肿瘤，最初被描述为“白血病性网状内皮组织增生”，随后被认识到是两种不同的成熟B细胞恶性肿瘤：经典型HCL和HCLv。尽管两者在临床表现上存在部分重叠——如脾肿大、血细胞减少、感染和全身症状，但在遗传基础、预后和治疗反应上存在根本性差异。
HCL在超过95%的患者中由BRAF-V600E激酶激活突变引起，通常对嘌呤类似物的化疗反应极佳，也可以采用基于BRAF抑制剂的靶向治疗。相比之下，HCLv缺乏BRAF V600E突变，需要在嘌呤类似物的基础上联合利妥昔单抗进行治疗，且通常反应持续时间较短。因此，精准鉴别两种疾病是制定正确治疗方案的前提。
在诊断方面，指南强调通过外周血和骨髓的形态学、免疫表型以及分子生物学检测来确立诊断。HCL的特征性免疫表型是共表达CD19、CD20、CD11c、CD25、CD103、CD123和Annexin-1，而HCLv通常不表达CD25、CD123和Annexin-1。BRAF V600E突变检测对于HCL的确诊和后续治疗选择至关重要，这一突变可通过免疫组化、聚合酶链反应或二代测序进行检测。
值得注意的是，鉴别诊断需要全面考虑。HCLv与脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤（SDRPL）和脾边缘区淋巴瘤（SMZL）在免疫表型上可能有重叠，但CD103表达在SMZL和SDRPL中相对罕见，HCLv更可能具有突出核仁、MAP2K1突变或未突变的IGHV4-34。指南建议，当患者具有HCLv和HCL之间的中间免疫表型且缺乏BRAF V600E时，需结合所有临床病理特征综合判断。
HCL初始治疗：从观察等待到精准选择
HCL的治疗目前尚不能实现治愈，但通过合理管理，患者可获得接近正常的预期寿命。指南明确，治疗指征为患者出现症状（如脾肿大或全身症状）或出现可归因于HCL诊断的显著且恶化的血细胞减少（通常是指血红蛋白<10 g/dL、中性粒细胞<1×10^9/L或血小板<100×10^9/L）。无症状且无明显血细胞减少的患者应予以监测，因为HCL增殖率较低，监测通常可持续较长时间。
对于需要治疗的患者，嘌呤类似物单药治疗仍是高度有效的标准方案。克拉屈滨和喷司他丁的完全缓解率可达70%至90%，在一些研究中位反应持续时间超过10年甚至长达16年。克拉屈滨通常采用5天疗程，治疗后应在4至6个月评估反应，因为骨髓恢复和HCL细胞清除可能较为缓慢；喷司他丁则每两周给药一次，最多12次，反应在血细胞计数达标时评估。
然而，近年来化学免疫治疗展现出更优的疗效。一项临床试验评估了克拉屈滨后序贯利妥单抗的方案，108例患者的完全缓解率达到98%，微小残留病阴性率在后期达到78%，中位随访7.8年时复发率仅为3.6%。另一项随机试验比较了克拉屈滨联合利妥单抗（CDAR）与克拉屈滨单药治疗，结果显示CDAR组的6个月完全缓解率为100%（微小残留病阴性率97%），明显优于单药组的88%（微小残留病阴性率24%），并且只有1例复发，远低于单药治疗的历史复发率。
指南提供的初始治疗流程图（见图1）进一步细化了临床决策：对于活动性感染患者，推荐使用BRAF抑制剂联合或不联合利妥单抗，或低剂量喷司他丁；对于身体虚弱、拒绝化疗的患者，推荐使用BRAF抑制剂联合或不联合利妥单抗/奥妥珠单抗，或干扰素-α、利妥昔单抗；妊娠期患者可选择干扰素-α、利妥单抗、脾切除术或仅在妊娠晚期使用克拉屈滨；对于一般患者，通用方案则是克拉屈滨联合或不联合利妥单抗，或喷司他丁。
这种分层策略体现了从“一刀切”到“个体化”的转变。
复发/难治性HCL：靶向治疗与精准决策
长期研究报告HCL患者的复发风险高达30%至40%，年轻患者甚至可达58%。复发后的治疗难度增加，反应持续时间通常比初始治疗更短，且存在累积药物毒性风险。对于难治或早期复发（<2年）患者，指南建议重复骨髓检查以确认诊断。
治疗决策的关键取决于首次缓解持续时间。指南基于专家意见给出了清晰的推荐（图2）：对于初始嘌呤类似物单药治疗后超过24个月复发的患者，推荐使用嘌呤类似物联合利妥单抗，预期完全缓解率约70%，5年生存率94%。对于身体虚弱、年老或有合并症以及首次反应时间超过10年的患者，仅再次化疗是合理选择。对于反应持续时间短的患者（如对初始化疗反应小于24个月或对化学免疫治疗反应小于60个月），推荐换用另一种嘌呤类似物联合利妥单抗或苯达莫司汀联合利妥单抗。
在靶向治疗方面，维莫非尼作为首个被研究的BRAF抑制剂，在复发/难治性HCL中显示出疗效。两项2期试验显示总缓解率分别为96%和100%，完全缓解率约为35%-42%，但中位无复发生存期仅约19个月。当维莫非尼与利妥单抗联用时，完全缓解率显著提升至87%，微小残留病阴性率达60%，中位随访37个月时无进展生存率为78%。达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的研究也取得突破：55例患者总缓解率89%，完全缓解率66%，2年无进展生存率高达95%。
BTK抑制剂同样提供了有效选择。伊布替尼在37例复发/难治性HCL/HCLv患者中，总缓解率随时间增至54%，估计36个月无进展生存率为73%。泽布替尼治疗12例患者，总缓解率58.3%，36个月无进展生存率80%。BCL2抑制剂维奈克拉在少量病例中展现出活性，有报道一例患者经48个月维奈克拉治疗获得微小残留病阴性完全缓解。
指南强调，对于伴严重合并症（如严重感染或身体虚弱）的复发患者，无论首次反应持续时间如何，应优先考虑无化疗的靶向治疗策略，因为其骨髓毒性和免疫抑制性更低。维莫非尼单药（通常低剂量480-960 mg/天）或联合利妥单抗已在HCL合并严重感染的患者中成功使用。
HCLv：更具挑战性的亚型
HCLv是一种比HCL更罕见的疾病，发病率约为每年0.2/10万，中位诊断年龄约70岁，而HCL为50至60岁。与HCL不同，HCLv没有性别差异，且预后更差——2012年研究显示中位5年生存率57%，显著低于脾边缘区淋巴瘤（SMZL）的84%。
HCLv对嘌呤类似物单药治疗反应远不如HCL，完全缓解率仅约7%，中位反应持续时间约15个月。因此化学免疫治疗成为标准方案。克拉屈滨联合利妥单抗的2期研究入组20例患者，完全缓解率达95%，微小残留病阴性率80%，5年无进展生存率63%，总生存率74%。该研究同时显示，达到微小残留病阴性和无TP53功能障碍预示着更长的无进展生存期和总生存期。
在靶向治疗方面，伊布替尼已被证明对HCLv有效，9例患者（2例既往未治疗）中1例达完全缓解、4例部分缓解，与HCL患者相比未见统计学差异。MEK抑制剂曲美替尼在一例携带MAP2K1激活突变的HCLv患者中报告了临床疗效，另有报告一例患者对伊布替尼和维奈克拉联合治疗反应良好。脾切除在某些患者中也可获得治疗反应，有研究显示中位随访3.9年时，9例患者脾切除后至下次治疗的中位时间尚未达到。
支持性护理与未来展望
支持性护理是HCL/HCLv管理不可忽视的组成部分。接受嘌呤类似物治疗的患者发生严重感染的风险高达20%-30%，原因是长期粒细胞减少和淋巴细胞减少，因此应考虑预防性抗微生物治疗，包括抗水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒和耶氏肺孢子菌药物。疫苗接种方面，所有患者应考虑接种带状疱疹、肺炎链球菌、乙型肝炎、流感和COVID-19疫苗，但活疫苗是禁忌的。别嘌醇因高药物不良反应风险被禁止用于预防肿瘤溶解综合征——该综合征在HCL/HCLv中非常罕见。
患者教育同样重要。患者应了解感染风险并在出现症状或发热时立即就医。所有血制品输注需辐照以降低输血相关移植物抗宿主病风险。对于妊娠期患者、生育力维持以及患者及家属的心理社会需求，指南指出目前数据有限，期待进一步研究。
指南最后强调了数据共享和临床研究的重要性。鉴于HCL是罕见病，改进治疗需要多机构合作，患者应参加注册研究和组织库。毛细胞白血病基金会（HCLF）建立的国际数据库将有助于收集数据，优化管理，并为患者和护理者提供资源。
从未来看，虽然当前治疗目标是实现持久完全缓解，但新型靶向治疗和细胞疗法（如抗CD22嵌合抗原受体T细胞疗法）正在临床研究中探索，有望迈向治愈。这场持续四十年的临床研究征程，正在为越来越多的患者带来真正改变命运的曙光。
▌参考文献：
Zent CS, Tiacci E, Kreitman RJ, Tadmor T, et al. Updated consensus guidelines for the diagnosis and management of patients with HCL and HCL variant. Blood. 2026 Jul 2;148(1):31-42. doi: 10.1182/blood.2025032757. PMID: 41980020.