编者按：骨髓纤维化（MF）恶性程度较高，患者多伴随顽固性贫血、脾脏肿大、体质衰弱等一系列症状，整体生活质量和预后普遍较差。目前临床上主要依靠JAK抑制剂治疗，但不少患者存在药物不耐受、后期复发耐药、疗效不达标的情况。其中，约25%~35%的患者存在CALR外显子9突变，这部分人群一直缺少针对性的精准治疗手段，临床治疗需求亟待满足。
在2026 EHA口头报告中，英国盖伊和圣托马斯NHS基金会信托医院Claire HARRISON教授公布了两项1期临床研究结果，带来了新的治疗突破。新型单抗药物INCA033989可精准作用于CALR突变靶点，阻断异常致癌信号、抑制肿瘤细胞增殖，为CALR突变型骨髓纤维化患者提供了全新的治疗方向。本文整理该项研究核心内容，供临床同道参考学习。
研究背景
骨髓纤维化（MF）是一种骨髓增殖性肿瘤，其特征为骨髓纤维化、贫血、脾肿大以及令人衰弱的症状。在MF患者中，约25-35%存在钙网蛋白（CALR）外显子9突变（mutCALR）。INCA033989是一种新型全人源、Fc沉默的IgG1单克隆抗体，可选择性靶向与血小板生成素受体形成复合物的mutCALR，从而抑制致癌信号传导和细胞增殖。INCA033989 -101(NCT05936359)和-102 (NCT06034002) 是两项1期首次人体研究，旨在评估INCA033989在MF或原发性血小板增多症（ET）患者中的疗效。
研究目的
评估INCA033989单药治疗（MF mono）或联合芦可替尼（rux；MF combo）治疗的安全性和有效性。
研究方法
入组患者需患有原发性或ET后MF，且携带mutCALR突变；脾脏体积（SV）≥450 mL或可触及脾脏≥5 cm（当SV<450 mL时）。单药组（MF mono）患者对JAK抑制剂（JAKi）治疗不耐受、治疗≥12周后复发/耐药，或不适合接受JAKi治疗。联合组（MF combo）患者需持续接受芦可替尼治疗≥12周但疗效欠佳。研究终点包括安全性和耐受性（主要终点）；脾脏体积缩小（≥25% [SVR25]；≥35% [SVR35]）；贫血缓解（Tefferi. Blood. 2024）；MPN症状评估表总症状评分（TSS）；以及mutCALR变异等位基因频率（VAF）的降低。
研究结果
截至2026年1月5日，单药组（MF mono）的给药剂量为24-3500 mg；未观察到剂量限制性毒性（DLTs），且未达到最大耐受剂量（MTD）。共入组70例患者，其中41例（59%）、15例（21%）和14例（20%）分别携带1型、2型或其他类型的mutCALR突变。基线VAF的中位数（范围）为36%（5, 53）。INCA033989耐受性良好，59例（84%）患者继续接受治疗；中位暴露时间（范围）为40周（2, 119）。66例患者（94%）发生了治疗期间出现的不良事件（TEAEs）；21 例患者（30%）发生了≥3级TEAEs，最常见的是贫血（9%）和中性粒细胞减少症（7%）。7例患者（10%）发生了导致剂量延迟（n=1, 2500 mg）、输注中断并延迟剂量（n=1, 70 mg）或停药（n=2, 250/400 mg）的严重不良事件（SAEs）；另有3例患者（100/1500 mg）发生 SAEs 但未改变剂量。2例患者因TEAE（AST升高；血小板减少症）导致剂量减少；4例患者（6%）因输注反应导致输注中断。
在第24周时，在所有剂量组中，45例患者中有20例（44%）达到SVR25；45例患者中有14例（31%）达到SVR35；38例患者中有14例（37%）达到TSS50（症状评分降低≥50%）（见图）。在36例伴有贫血且治疗≥12周的患者中，21例（58%）出现贫血缓解（主要缓解n=19 [53%]；次要缓解n=2 [6%]）。56例患者中有51例（91%）VAF较基线下降；探索性分析显示，大多数患者的mutCALR CD34+细胞减少。
在联合治疗组（MF combo，n=20；芦可替尼中位剂量 [范围] 为每日40 mg [10, 50]）中，12例（60%）、7例（35%）和1例（5%）分别携带1型、2型和其他类型的mutCALR突变。基线VAF的中位数（范围）为38%（30, 85）。所有患者均发生了TEAEs；13例（65%）发生了≥3级TEAEs，最常见的是贫血（35%）；5例（25%）发生了导致剂量延迟（n=2；750, 1500 mg）或停药（n=1；70 mg）的SAEs。在第24周时，在所有剂量组中，16例患者中有10例（63%）达到SVR25；16例患者中有6例（38%）达到 SVR35；13例患者中有4例（31%）达到TSS50。在16例伴有贫血且治疗≥12周的患者中，5例（31%）出现贫血缓解（主要缓解n=2 [13%]；次要缓解n=3 [19%]）。18例患者（95%）的VAF下降。
总结/结论
对于对JAKi治疗复发/耐药/不耐受、不适合JAKi治疗，或对芦可替尼反应欠佳的MF患者，INCA033989单药或联合用药均显示出良好的安全性。研究观察到了显著的脾脏、症状和贫血缓解，且这些缓解与mutCALR细胞群体的减少具有相关性。这些数据支持在MF患者中启动3期临床试验的计划。