跨洋交融，共探前沿。2026年欧洲血液学协会（EHA）年会期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀北京高博博仁医院李智慧主任与梅奥诊所Yi Lin教授，围绕“CAR-T制备：科研进展与技术创新”展开深度对谈。两位专家直击临床痛点与科研热点，深度剖析了快速制备平台、体内CAR-T技术、新型分子设计以及继发性肿瘤风险等关键议题。在深度交流中，汇聚诊疗智慧，为CAR-T疗法的工艺优化、安全性提升及临床转化描绘了清晰的未来图景。

李智慧主任：您在本次报告中分享了CAR-T制备领域的重要科学发现。近年来，我们逐渐认识到，制备过程不仅是生产环节，更深刻影响CAR-T产品的生物学特性和最终疗效。从您的角度来看，过去几年CAR-T制备领域最重要的科学认知是什么？这些发现如何改变我们对“优质CAR-T产品”的理解？

Yi Lin教授：在我的职业生涯中，能够见证体外制备的自体CAR-T细胞疗法确立为癌症治疗的基石并纳入临床标准治疗，令人深感振奋。同时，该疗法的适应症正逐步超越肿瘤领域，向自身免疫性疾病拓展，展现出更为广阔的治疗潜力。

然而，当前已获批的标准CAR-T疗法在制备周期上存在显著局限，通常需要耗时两周至一个半月甚至更长。对于癌症患者而言，在等待细胞产品制备期间维持病情稳定，是一项严峻的临床挑战。

近年来，快速制备平台在临床试验中不断涌现出积极数据，为突破这一瓶颈提供了新路径。在这些创新平台中，T细胞的体外处理时间被大幅缩短至两三天甚至一天以内，部分技术甚至无需进行体外扩增。这一改进不仅显著提升了患者的治疗可及性，使其能够更及时地接受干预；同时，缩短体外培养时间还能有效降低T细胞回输体内的耗竭程度。研究表明，采用此类快速制备工艺所需的CAR-T细胞剂量较传统商业化产品呈对数级下降，但依然能够保持同等疗效，甚至可通过降低剂量来有效控制不良反应。

这表明，仅通过优化制备工艺或缩短制造周期，即可有效维持T细胞更优的功能适应性。这一优势是当前该领域最具可行性的突破方向。未来，随着相关临床试验逐步推进至注册申报阶段，这类创新疗法有望在不久的将来正式应用于临床实践。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：在临床实践中，许多接受CAR-T治疗的患者已经历多线治疗，T细胞功能受损和免疫耗竭是影响疗效的重要因素。基于这些新的科学认知，目前有哪些制备优化策略最有希望提升CAR-T产品质量和持久性？这些创新是否已经开始转化为临床获益？

Yi Lin教授：如前所述，缩短体外制备时间、更快速制造平台的研发已成为当前的重点方向，其中部分技术源自中国，并正逐步在美国和欧洲开展广泛的研究。在此基础上，若能将CAR-T疗法的临床应用进一步前移，获批用于淋巴瘤和多发性骨髓瘤等患者的早期治疗（包括一线治疗），我们有望获取更初始（naive）且功能适应性更强的T细胞。这种细胞状态的优化，极有可能转化为更持久的疾病缓解期（或更长的无进展生存期），这也是我们目前寄予厚望的重要发展方向。

此外，在CAR分子结构设计层面，业界也在积极探索改善T细胞功能的新策略。以“装甲型CAR（Armored CARs）”为例，该设计突破了传统仅依赖抗原靶向激活T细胞的模式，通过基因工程使CAR-T细胞共表达特定的细胞因子或趋化因子，从而主动重塑免疫微环境并增强细胞活性。例如，近年来在CAR构建体中引入IL-18等促炎细胞因子，已被证实能有效提升CAR-T细胞的体内扩增与抗肿瘤效能。因此，通过不断优化CAR分子的结构设计，采用多元化的工程化策略，有助于全面提升CAR-T细胞的功能。

李智慧主任：此外，临床中还观察到部分淋巴系统肿瘤患者在CAR-T治疗后出现MDS或AML等继发髓系肿瘤。这一现象在当前临床中的发生率有多少？从现有证据来看，这更多与既往治疗暴露及克隆性造血相关，还是CAR-T治疗本身可能也存在一定影响？

Yi Lin教授：这是一个非常重要的领域，目前已有多项相关研究开展。对于接受后线治疗的晚期患者，由于既往治疗史复杂，往往难以将各类风险因素完全剥离。患者此前接受的烷化剂、自体干细胞移植或来那度胺等治疗，均可能诱发或加剧克隆性造血（Clonal Hematopoiesis）。此外，现行体外制备CAR-T疗法前所需的淋巴细胞清除化疗，以及CAR-T细胞回输后引发的强烈免疫炎症反应，均可能进一步促进潜在基因突变的恶化。

然而，根据美国FDA的安全报告，直接由CAR基因插入特定靶位点或由CAR-T细胞驱动的继发性血液系统恶性肿瘤，其总体发生率极低。这一令人欣慰的结果表明，未来通过进一步优化CAR分子设计等工程化改造手段，有望将这一风险降至更低水平。

在临床获益与风险的权衡方面，现有的二线等较早治疗随机对照研究提供了关键证据。尽管CAR-T治疗组与接受传统联合化疗免疫治疗的标准对照组在继发性恶性肿瘤发生率上可能存在轻微的信号差异，但截至目前，这种差异尚未达到统计学意义。更重要的是，在淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗中，CAR-T组不仅展现出无进展生存期（PFS）的优势，更确立了总生存期（OS）的获益。因此，在综合考量继发性恶性肿瘤、非复发死亡率等所有潜在风险因素后，CAR-T疗法的整体临床获益依然显著优于标准治疗。

为了更精准地评估CAR-T疗法本身对继发性恶性肿瘤风险的独立贡献，当前开展的一线随机对照研究至关重要。由于一线患者尚未接受过其他复杂的既往治疗，排除了既往治疗暴露带来的混杂因素。通过对比仅接受有限诱导治疗后直接使用CAR-T与接受其他一线标准治疗的风险差异，这类研究将提供关于CAR-T直接风险的最清晰证据。

总体而言，尽管在二线及后线治疗中确实存在一定的继发性恶性肿瘤风险，但业界正通过多维度的创新策略积极应对，包括：筛选克隆性造血等高风险生物学标志物、明确不同克隆造血亚型的致癌潜能、优化 CAR 载体分子改造策略、分层筛选低风险适用人群等。随着未来几年一线治疗数据的陆续公布，我们将对CAR-T疗法的长期安全性及其独立风险获得更为全面和明确的认知。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：最后，随着CAR-T治疗逐步向前线推进，临床对治疗时效性、产品一致性和长期疗效提出了更高要求。您认为未来CAR-T制备领域最具变革潜力的发展方向是什么？这些创新将如何改变血液肿瘤患者接受CAR-T治疗的模式和结局？

Yi Lin教授：当前的CAR-T细胞治疗领域，我认为有三个主要的发展方向最值得关注。

首先是靶向BCMA的新型CAR-T疗法——anito-cel。我们预计今年将向美国FDA提交该产品的生物制品许可申请（BLA），目前其在较早期治疗线中的随机对照研究也正在推进中。anito-cel代表了CAR-T工程化设计的一项重大创新。与传统的提取抗体单链可变片段或重链，并与CD3ζ及共刺激结构域相连的常规CAR构建体不同，anito-cel采用了一种完全工程化的小分子设计，即“D结构域（D-domain）”。我们推测，这种设计赋予了该分子更优异的组织穿透能力，并在结合抗原后具有更快的解离速率（off-rate）。这种特性有望减少T细胞的过度信号传导，从而延缓细胞耗竭；同时，它还可能降低在其他BCMA CAR-T疗法中观察到的一些迟发性神经毒性（如帕金森样症状）。随着该产品有望在来年获得监管批准，更多患者将能够在标准治疗中获益。

其次，在异体（Allogeneic）CAR-T疗法方面，业界正通过优化供体选择来突破早期的疗效瓶颈。早期的异体CAR-T试验未能展现出强烈的临床疗效信号，但近年来，随着对异基因干细胞移植理解的加深，利用HLA匹配的年轻健康供体细胞进行产品制造，有望赋予CAR-T细胞更持久的体内活性。目前，针对淋巴瘤和多发性骨髓瘤的早期临床试验已展现出令人鼓舞的缓解期延长信号。异体CAR-T的核心优势在于其“现货型（Off-the-shelf）”属性，能够随时为患者提供治疗。然而，由于细胞来源于他人，治疗过程中可能需要更严格的免疫抑制管理，因此其长期的安全性与有效性信号仍需密切观察。

最后，体内（In vivo）CAR-T技术的快速崛起同样令人瞩目。近期来自中国和澳大利亚的早期临床数据（部分将在EHA会议上公布）显示，该技术完全免去了细胞体外采集与扩增的繁琐流程。从卫生经济学角度，这大幅降低了生产成本及对GMP设施的依赖；从患者获益角度，体内CAR-T通过直接注射CAR构建体在体内原位转化T细胞，从而免除了淋巴细胞清除化疗。这不仅显著降低了因清淋化疗带来的继发性恶性肿瘤风险，还为那些无法耐受传统清淋化疗的患者提供了新的治疗选择。尽管目前体内CAR-T的随访时间尚短，但已展现出极高的客观缓解率及持久缓解的潜力。即使其长期疗效最终未能完全媲美传统体外CAR-T，作为一种“现货型”药物，它依然极具前景。未来，我们有望通过探索联合用药策略或重复给药机制，进一步提升其临床疗效。总体而言，这一领域令人鼓舞、充满期待。

专家简介

Yi Lin 教授

梅奥诊所

Yi Lin博士是梅奥诊所（Mayo Clinic）罗切斯特总院的Jess S. Jackson家族癌症研究讲席教授，临床专注于淋巴瘤和多发性骨髓瘤的诊疗。她主持由美国国立卫生研究院（NIH）资助的实验室及临床研究项目，研究方向聚焦于生物标志物与免疫治疗。她担任多项评估新型树突状细胞疫苗联合免疫疗法及CAR-T疗法的临床试验的主要研究者（PI）及共同主要研究者（co-PI）。

Yi Lin博士同时担任梅奥诊所罗切斯特院区免疫效应细胞项目（Immune Effector Cell Program）的医学主任。作为梅奥诊所综合癌症中心“癌症再生生物治疗”企业级副主任，以及实验与新型治疗疾病组的联合主席，她全面统筹管理梅奥诊所位于明尼苏达、亚利桑那和佛罗里达三大院区的癌症细胞治疗临床研究组合及临床实践。此外，她还担任国际骨髓瘤工作组（IMWG）新型免疫治疗指导委员会联合主席，以及美国癌症免疫治疗学会（SITC）骨髓瘤免疫治疗指南小组委员会联合主席。

李智慧 主任

北京高博博仁医院

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液二科（造血干细胞移植）病区主任，主任医师，医学博士。

专业擅长：

长期深耕于血液内科临床工作及实验室研究工作，在CAR-T桥接造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗B-ALL系/T-ALL系白血病、NK/T细胞淋巴瘤、噬血细胞综合征、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征MDS等疾病及移植合并症的防治方面具有非常丰富的经验。

学术任职：

血液病数字诊疗专业委员会副主任委员；

中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员；

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员；

全国肿瘤营养学会儿童肿瘤营养学会委员；

中国研究型医院学会感染与炎症放射学专业委员会委员；

北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会委员。

Radiology Science国际英文杂志编委