编者按：2026年欧洲血液学协会年会（EHA 2026）于6月11日至14日在瑞典斯德哥尔摩召开。北京高博博仁医院张亚晶主任团队共有3项研究成果入选本届大会，研究聚焦复发难治血液肿瘤的两大关键问题：一是患者自身免疫系统是否仍具备支持免疫治疗发挥作用的“免疫适应度”；二是肿瘤克隆在多线治疗压力下是否已经发生新的基因组演化，并暴露出可干预的分子脆弱性。

对于复发难治血液肿瘤患者而言，治疗失败往往不能简单归因于“药物无效”或“肿瘤太顽固”。在多线治疗之后，患者体内同时存在两个层面的深刻改变：一方面，肿瘤细胞可能通过克隆演化获得新的耐药能力；另一方面，宿主免疫系统也可能因长期疾病负荷和反复治疗而出现衰老、耗竭和功能失衡。

因此，未来复发难治患者的治疗决策，不应只回答“下一个药用什么”，更需要回答：“为什么前面的治疗失败？”“患者是否仍适合某类免疫治疗？”“是否存在可以被精准干预的分子通路？”这正是张亚晶主任团队本次EHA 2026系列研究希望推动的方向。

01

从单一疗效判断到“免疫适应度”评估：高维流式揭示复发难治血液肿瘤的外周免疫生态

CAR-T细胞治疗、双特异性抗体等免疫治疗，已经显著改变了淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗格局。然而在真实世界中，仍有一部分患者疗效不佳、缓解不持久，甚至在接受多种免疫治疗后再次进展。

过去，临床和科研更多关注肿瘤细胞本身，例如抗原是否丢失、靶点是否下调、是否出现耐药克隆等。但免疫治疗能否成功，并不仅仅取决于肿瘤细胞是否表达靶点，也取决于患者自身免疫系统是否仍然具备足够的功能储备。

张亚晶主任团队基于高维多参数流式细胞术，对复发难治侵袭性B细胞淋巴瘤和复发难治多发性骨髓瘤患者的外周免疫系统进行了系统解析。研究并非单纯比较某一个细胞比例升高或降低，而是从T细胞记忆分化、耗竭状态、Treg细胞、B细胞储备、NK细胞功能阶段以及单核细胞炎症状态等多个维度，评估患者整体免疫生态是否仍具备支持后续免疫治疗的能力。

这一思路可概括为一个核心概念：外周免疫适应度。

所谓“免疫适应度”，并不是简单看白细胞或淋巴细胞数量是否正常，而是进一步追问：T细胞是否已经过度衰老或耗竭？初始T细胞储备是否还足够？NK细胞是否仍具有有效杀伤能力？单核细胞系统是否处于持续炎症激活但低效的状态？这些问题可能直接影响CAR-T细胞制备质量、双特异性抗体疗效、感染风险、免疫重建速度以及后续治疗序列选择。

复发难治侵袭性B细胞淋巴瘤：免疫荒漠、T细胞耗竭与系统性复发信号

在复发难治侵袭性B细胞淋巴瘤，尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，研究发现许多患者并非只是“肿瘤负荷高”或“治疗线数多”，其外周免疫系统本身已经出现明显结构性破坏。

多数患者表现出“免疫荒漠与衰老样”特征：B细胞显著缺如，CD4/CD8比例倒置，初始T细胞储备下降，CD8+终末分化效应记忆T细胞积聚，并伴随PD-1、TIM-3等耗竭标志物升高。研究数据显示，78%的患者出现显著B细胞缺如，部分患者PD-1+ CD3+ T细胞最高达48.13%，PD-1+TIM-3+双阳性耗竭T细胞最高达18.81%。

值得注意的是，研究还识别出少数患者呈现类似“活动性白血病样复发”的免疫表型：外周血中单克隆B细胞大量扩增，同时伴随严重T细胞减少。这提示部分疾病可能已经突破局部病灶限制，呈现更具侵袭性的系统性进展特征。

此外，部分患者还出现CD56hiCD16- NK细胞扩增及炎症相关单核细胞偏移，提示先天免疫系统可能处于一种代偿性激活但抗肿瘤效能不足的状态。

这项发现提示，在复发难治侵袭性B细胞淋巴瘤中，治疗失败不能只从肿瘤细胞本身寻找原因。患者外周免疫生态的衰竭，可能同样决定了后续免疫治疗是否仍有发挥空间。

复发难治多发性骨髓瘤：系统性免疫衰老、NK细胞偏移与炎症性单核细胞扩增

在复发难治多发性骨髓瘤及浆细胞白血病患者中，研究同样观察到深度失衡的系统性免疫生态，但其免疫图谱与侵袭性B细胞淋巴瘤并不完全相同。

骨髓瘤患者的突出特征是广泛的免疫衰老与先天免疫功能偏移。研究显示，患者T细胞系统出现明显偏移，表现为CD4/CD8比例倒置、CD8+ T细胞扩增、效应记忆T细胞和TEMRA亚群积聚，并伴随PD-1、TIM-3等耗竭标志物升高。数据显示，CD4/CD8比例中位值为0.55，PD-1+ T细胞比例最高达47.95%，TIM-3+ T细胞比例最高达41.13%，Treg细胞最高可占CD4+ T细胞的37.7%。

与此同时，研究观察到明显B细胞缺乏，提示长期疾病进展、反复治疗以及免疫抑制状态可能共同造成体液免疫储备下降。NK细胞系统也并非单纯“数量减少”，而是出现功能构成偏移：细胞毒性CD56dimCD16+ NK细胞相对不足，而未成熟或调节性CD56hiCD16- NK细胞比例升高，提示先天免疫杀伤功能可能受到抑制。

此外，炎症相关单核细胞扩增提示患者外周免疫系统可能处于持续炎症激活状态，但这种激活并不等同于有效抗肿瘤免疫，反而可能与免疫逃逸、治疗耐受和感染风险增加相关。

这项研究提示，复发难治多发性骨髓瘤不应被简单理解为“浆细胞克隆失控”，还应被看作一种伴随系统性免疫衰老、免疫耗竭和先天免疫失衡的复杂疾病状态。

从两个病种看到同一个问题：治疗前需要重新评估“人”的免疫状态

淋巴瘤和骨髓瘤的肿瘤来源不同，疾病生物学不同，治疗路径也不同，但这两项研究共同指向一个重要问题：在复发难治阶段，患者的免疫系统本身已经成为决定治疗成败的重要变量。

对于后续CAR-T、双特异性抗体、通用型细胞治疗、桥接治疗和免疫恢复干预而言，未来可能不仅要评估“肿瘤表达什么靶点”，还要评估“患者是否仍有足够的免疫功能储备”。高维外周免疫表型分析有望成为复发难治患者治疗前分层的重要工具，为治疗序列优化、免疫重建探索和下一代联合策略设计提供依据。

02

从靶点表达走向克隆演化：超深度NGS揭示复发难治骨髓瘤的可干预基因组脆弱性

如果说高维免疫表型研究关注的是“患者免疫系统还能不能打”，那么超深度NGS研究则进一步回答另一个问题：肿瘤克隆为什么变得更难打？

复发难治多发性骨髓瘤，尤其是伴髓外病变或免疫治疗后进展的患者，往往表现出更强的侵袭性、更复杂的耐药机制和更有限的治疗选择。在多线治疗压力下，骨髓瘤克隆会持续演化，并逐步获得促进增殖、逃逸和多药耐药的基因组异常。

张亚晶主任团队采用超深度靶向二代测序技术，对真实世界复发难治多发性骨髓瘤患者的骨髓及髓外病灶样本进行基因组分析。检测覆盖最多172个血液恶性肿瘤相关基因，平均测序深度超过1500×，并对SNV、小片段插入/缺失等体细胞变异进行功能注释和潜在可干预性评估。

研究显示，复发难治多发性骨髓瘤存在高度异质性的基因组图谱，多个关键异常集中于细胞周期调控、表观遗传修饰、PI3K/AKT信号通路及DNA损伤修复通路。

例如，研究观察到CCND3 PEST结构域突变及CDKN2A失功能突变，提示细胞周期调控失衡可能是部分克隆持续增殖的重要基础；在伴髓外病变患者中，CREBBP、KMT2D、DNMT3A等表观遗传相关基因突变富集，提示表观遗传重编程可能参与侵袭性克隆形成；PIK3R1、ATM、NOTCH1、SAMHD1等异常则提示肿瘤细胞可能存在信号转导激活、DNA损伤修复缺陷及克隆适应性改变。

这项研究的意义在于，它并未将复发难治骨髓瘤简单归因于“治疗无效”，而是从克隆演化角度揭示：在多线治疗和免疫治疗压力下，肿瘤细胞可能通过细胞周期失控、表观遗传重塑、信号通路再编程和DNA损伤修复改变，获得新的生存优势。

从临床转化角度看，这些发现为标准治疗选择耗竭后的患者提供了更具机制基础的个体化治疗线索。CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂、PI3K/mTOR通路抑制剂及PARP抑制剂等药物类别，可能在特定分子背景下具有进一步探索价值。

更重要的是，超深度NGS并不是为了单纯“找突变”，而是为了帮助临床医生理解疾病演化路径，并在免疫治疗前后设计更精准的桥接治疗、挽救治疗和联合治疗方案。

03

双维度精准分层：把复发难治患者从“还有什么药可用”推进到“为什么这样用药”

复发难治血液肿瘤的治疗，正在从以经验为主的药物选择，逐步走向机制驱动的精准路径设计。

张亚晶主任团队本次EHA 2026系列研究形成了两个互补维度：

一方面，通过高维免疫表型分析评估患者外周免疫适应度，帮助判断患者是否仍具备接受免疫治疗的功能基础；另一方面，通过超深度NGS识别肿瘤克隆演化和可干预分子脆弱性，为桥接治疗、挽救治疗和联合策略提供分子依据。

这两个维度共同提示：复发难治患者的治疗决策，不应停留在“下一个方案选什么”，而应进一步追问三个问题：

第一，肿瘤细胞是否发生了新的克隆演化？

第二，患者免疫系统是否仍具备治疗响应能力？

第三，是否存在可以被机制性干预的分子或免疫脆弱点？

只有同时理解“肿瘤发生了什么变化”和“患者免疫系统处于什么状态”，才能真正为复发难治患者设计更合理的治疗路径。

张亚晶主任表示：“复发难治血液肿瘤的治疗失败，不能只从肿瘤细胞本身寻找答案。患者的免疫系统是否仍具备足够的免疫适应度，肿瘤克隆是否已经发生新的基因组演化，同样决定了后续免疫治疗和精准治疗的成败。我们希望通过高维免疫表型和超深度基因组图谱，将复发难治患者从‘经验性治疗选择’推进到‘机制驱动的精准分层与治疗路径设计’。”

小结

复发难治血液肿瘤是一类高度复杂、动态演化的疾病状态。对于这类患者，治疗失败往往不是单一原因造成的，而是肿瘤克隆演化、宿主免疫衰竭、治疗压力选择和微环境重塑共同作用的结果。

张亚晶主任团队本次EHA 2026研究，从外周免疫生态和基因组演化两个层面，为复发难治淋巴瘤和多发性骨髓瘤提供了新的理解框架：既要看到肿瘤的“靶点”和“突变”，也要看到患者自身免疫系统的“储备”和“适应度”。

未来，随着高维免疫监测、超深度测序、单细胞技术和真实世界临床数据的进一步整合，复发难治血液肿瘤的治疗有望从“不断尝试方案”走向“基于机制设计路径”，让更多患者获得更精准、更连续、更有逻辑的治疗机会。

现场壁报

专家简介

张亚晶 主任

北京高博博仁医院

高博医学（血液病）北京研究中心

肿瘤&免疫·创新医学中心 主任

主任医师 / 医学博士 / 博士后 / 中国药科大学硕士生导师 / 北京市科技新星

张亚晶主任长期聚焦细胞与免疫治疗在血液肿瘤及自身免疫疾病中的临床应用与转化研究，兼具扎实的临床诊疗经验与系统的科研积累。作为第一负责人主持国家自然科学基金等省部级课题6项；以第一作者在《Blood》《Leukemia》《JEM》《Signal Transduction and Targeted Therapy》等国际高影响力医学期刊发表多篇SCI论文，累计影响因子超过140分，研究成果多次在国际血液学和免疫学学术会议进行交流。

张亚晶主任曾荣获国际权威期刊《JEM》2023年度优秀论文奖、南粤科技创新优秀论文一等奖、解放军总医院科技进步二等奖等重要学术荣誉，并在中国研究型医院学会细胞与生物治疗专业委员会、中国临床肿瘤学会骨髓瘤专家委员会、中国癌症基金会血液肿瘤康复核心专家组等多个国家级学术组织担任常委或委员。